После открытия Васко да Гамой маршрута вокруг мыса Доброй Надежды в 1497–1499 годах португальцы обосновались на берегах Западной Индии и Восточной Африки и с 1503 года вели военные действия против мусульманского судоходства. Под командованием Афонсу де Албукерке они намеревались захватить стратегически важные точки на морских путях Индийского океана. В 1510 году они взяли Гоа, который сделали своим штабом, а в 1511 году — Малакку. В 1507 году высадились в островном порту Ормуз, в 1508 году взяли Маскат и в 1515 году одержали верх на Персидском заливе, когда с третьей попытки захватили Ормуз. Они также попытались, но безуспешно, получить базу для операций на Красном море. Остров Сокотра, где в те времена жило христианское население, был оккупирован португальскими силами с 1507 по 1511 год, однако он оказался бесполезным для их целей ввиду отсутствия безопасных якорных стоянок. В 1513 году Албукерке появился в районе Адена, но его атаку успешно отбило местное население. Затем он вошел в Красное море, намереваясь установить контакт с абиссинскими христианами и напасть на Джидду. Ему не удалось достичь ни одной из этих целей, однако он уничтожил много мусульманских судов, в том числе с паломниками.
Мамлюкский султан Кансух аль-Гаури ответил в 1505 году на вызов португальцев, назначив курдского адмирала Хусейна правителем Джидды, которую он укрепил и сделал военноморской базой. В 1508 году Кансух послал Хусейна с сильным флотом на помощь султану Махмуду из Гуджарата, и совместный флот Египта и Гуджарата одержал победу над португальцами в районе Чаула (южнее Бомбея). А в 1509 году он потерпел поражение в районе Диу. Другой египетский флот направился в Гуджарат в 1515 году и на обратном пути высадил отряд мамлюков в Йемене. В 1517 году португальский флот под командованием Лопу Суариша вошел в Красное море, надеясь уничтожить египетский флот (который к этому времени уже перешел во владение османов). Подойдя к Джидде, которую он нашел слишком хорошо укрепленной, Суариш занял остров Камаран и построил там форт. Но через три месяца, потеряв почти всех своих людей из-за болезни, он покинул остров. Позднее он разграбил Сайлу и подошел к Адену, но был вынужден отойти. Другой португальский флот доставил посольство к негусу (императору) Абиссинии в 1524 году. Арабы Адена неохотно подчинялись османам и потому временами проявляли желание сотрудничать с португальцами. Они вместе разгромили османский флот, отправленный из Суэца в 1529 году. После захвата португальцами Диу в 1537 году мощный османский флот под командованием наместника Египта Хадыма Сулейман-паши в 1538 году отправился из Суэца и Джидды в Гуджарат и по пути захватил Аден. Турки осаждали Диу три месяца, но в 1539 году им пришлось уйти ни с чем: тогда жители Гуджарата договорились с португальцами. Последняя португальская экспедиция на Красное море отправилась с Гоа в 1541 году. Ею командовал Эстевао да Гама, сын Васко. Флот сначала зашел в Массауа, где на берег высадился отряд из 400 человек под командованием его брата Криштовао. Им предстояло сыграть большую роль в истории Абиссинии. Затем он приготовился к атаке на Джидду, но натиск португальцев был отражен шерифом Мекки Абу Намаем. Рассчитывая встретить османский флот, он вышел в море и дошел до устья Суэцкого залива, но двигаться дальше не решился. Война на море с португальцами продолжилась известным турецким навигатором и картографом Пири-Рейсом, когда он был назначен
В 1451 году он вышел в море с сильным флотом, имея целью изгнать португальцев из Персидского залива. После восемнадцатидневного обстрела он захватил Маскат, неудачно осадил Ормуз и, лишившись многих кораблей, ушел в Басру. После этого португальцы вернули Маскат и продолжали господствовать в Персидском заливе еще семьдесят лет. Пири-Рейса обвинили в провале экспедиции и в 1554/55 году казнили в Каире. Другой турецкий адмирал, Сиди Али-Рейс, был послан, чтобы привести корабли из Басры в Суэц. Но они были повреждены штормами и выброшены на индийский берег. Османские турки, несмотря на то что владели Басрой, больше не делали попыток установить господство в Персидском заливе.