Виртуальный ты. Как создание цифровых близнецов изменит будущее человечества

В более ранней работе Нил Далчау из Microsoft Research в Кембридже, Англия, сотрудничал с командой Тима Эллиотта, работавшего в Университете Саутгемптона, чтобы раскрыть детали кинетики – скорости каждого этапа в процессе представления фрагментов на поверхности клетки. Первые фрагменты белка связываются с белком-переносчиком, или шапероном, называемым TAP, который находится в эндоплазматическом ретикулуме и связан с комплексом загрузки пептидов. Последний включает в себя тапасин, еще один шаперон, способствующий слиянию молекул, а также молекулы MHC I класса, часть главного комплекса гистосовместимости (MHC), который кодирует белковые механизмы на поверхности клетки, способные захватить систему утилизации клеточных отходов, чтобы обеспечить контроль их содержимого. В целом, белковые фрагменты загружаются на молекулы MHC–I, а затем передаются через аппарат Гольджи – клеточный транспортный узел – на поверхность клетки. Для моделирования эти процессы можно представить в виде связанного набора обыкновенных дифференциальных уравнений.

Питер использовал всю эту виртуальную работу с вирусами, чтобы создать математическую модель того, как ВИЧ вызывает контратаку со стороны иммунной системы человека. Работая с Нилом Далчау и аспиранткой Рут Экклстон, команда сосредоточилась на генах MHC, которые контролируют, как фрагменты пептида ВИЧ представляются иммунной системе. Молекулы, определенные MHC, организуют эквивалент опознания, выставляя антигены – кусочки практически всего, что находится внутри клетки, – на ее поверхности.

Мы знаем, что если лейкоциты – Т-клетки – обнаруживают молекулы MHC с «собственными» антигенами, они игнорируют клетку. Но если они обнаруживают чужеродные антигены, например бактерии или вирусы, они убивают клетку и клонируют себя, чтобы произвести Т-клетки, нацеленные на другие инфицированные клетки. Реальность такова, что только часть из потенциально миллиардов пептидов внутри клетки отбирается для презентации на ее поверхности, и именно этот отбор команде нужно было понять и, таким образом, предсказать, как запускается иммунный ответ.

Чтобы смоделировать этот процесс, первой задачей команды UCL-Microsoft было перевести в математическую форму детали сложного химического пути, который приводит к образованию на поверхности клетки пептидной последовательности, распознаваемой антителом, В-клеткой или Т-клеткой иммунной системы, с подробным описанием скорости каждого этапа. Обычно каскадный набор скоростных процессов может быть представлен многими десятками-сотнями шагов.

Моделирование такого рода в настоящее время уловило детали развития ВИЧ внутри клеток[285][286] наряду с оптимизацией пептидов – процессом, посредством которого MHC–I создает искаженную выборку входящего распределения пептидов для отображения на поверхности клетки[287]. Как выразился Нил Далчау: «Пептиды, представленные моими молекулами класса I, вероятно, будут сильно отличаться от пептидов, представленных вашими молекулами класса I. Естественно, это помогает нам оставаться устойчивыми к вредоносным вирусам, которые могут изменять свои белковые последовательности, чтобы избежать MHC–I»[288].

Таким образом, команда UCL-Microsoft смогла количественно описать, какие пептиды с наибольшей вероятностью предупреждают иммунную систему. Эти модели предсказывают отбор и презентацию множества копий вирусных пептидов со свойствами, которые, вероятно, сделают их видимыми для иммунной системы[289]. В изучении того, как Т-клетки реагируют на сигналы MHC с поверхности инфицированной клетки, было проделано не меньше работы. Существуют также модели реакций Т-клеток на вирусные пептиды[290].

Команда UCL-Microsoft смогла воплотить всю информацию о том, как ВИЧ вызывает иммунный ответ, в модель, которую можно было сравнить с результатами экспериментов. Каждый этап пути, от производства белка ВИЧ до презентации, представлен в виде обыкновенного дифференциального уравнения, основанного на законе действия масс. Полученную модель можно использовать для моделирования состояния клетки – инфицированной ВИЧ или нет – в результате взаимодействия между белками и небольшими молекулами, которые играют роль в сигнальных сетях иммунной системы.

Таким образом, команда UCL-Microsoft могла предсказать появление пептидов ВИЧ и показать важность пептидов на основе расщепления белков Gag – играющих центральную роль в сборке, высвобождении, созревании и функционировании вирусных частиц – в установлении продуктивной инфекции в долгосрочном контроле над ВИЧ.