Виртуальный ты. Как создание цифровых близнецов изменит будущее человечества

Возможно, это не должно вызывать удивления, учитывая, что в каждом вирусе содержится около 4900 копий белка Gag, что делает Gag самым распространенным белком ВИЧ в инфицированных клетках. Расщепление Gag из вируса и из Gag, вновь образовавшегося во время клеточной инфекции, обеспечит повсеместное распространение полученных пептидов распада, поэтому они, скорее всего, выиграют в конкуренции за представление иммунной системе. Моделирование, проведенное с помощью модели, предсказывает, например, что обработка Gag может привести к 50 % вероятности появления фрагментов Gag на поверхности инфицированной клетки в течение трех часов после заражения. Это также наблюдается экспериментально[291]. Крайне важно: симуляции дают гораздо больше информации, чем корреляции черного ящика машинного обучения, которые могут быть полезны в определенных обстоятельствах (например, при прогнозировании того, как белки деградируют до эпитопов), но просто показывают, что если происходит X, то Y является последствием.

В последующей работе с Тимом Эллиоттом и его группой команда UCL-Microsoft смогла подтвердить некоторые из простых предсказаний модели ВИЧ-инфекции, одновременно открыв дверь для более сложных экспериментальных исследований на уровне полного иммунопептидома, всей совокупности пептидов HLA, представленных на клетке. Это требует сложных экспериментальных методов, находящихся на грани и за пределами того, что технически осуществимо сегодня[292]. Несмотря на это, виртуальные ВИЧ-инфекции становятся все более реальными.

Виртуальные Т-клетки

С момента основания в 1927 г. Школы патологии сэра Уильяма Данна в Оксфорде произошло много необычных событий: от работы по очистке и использованию пенициллина в 1941 г., повлекшей за собой революцию в лечении бактериальных инфекций, до открытия цефалоспорина в 1961 г. Иммунная система находилась в центре внимания с тех пор, как Джеймс Гованс (1924–2020) в 1959 г. показал, что лимфоциты – ключевой компонент иммунной системы – циркулируют из крови в лимфу, и ее изучение получило дальнейшее развитие, когда Германом Вальдманном в 1990-х гг. были определены механизмы иммунологической толерантности, имеющие решающее значение для успешной трансплантации.

Сегодня команда Омера Душека изучает Т-клетки, которые вырабатываются в вилочковой железе в грудной клетке между легкими и запрограммированы быть специфичными для одного конкретного чужеродного патогена. Как упоминалось ранее, они распознают чужеродные белки, так называемые антигены, в виде пептидных фрагментов и игнорируют «свои» белки. Над этим сложным процессом было проведено много работы снизу вверх. Питер и его коллеги, например, использовали молекулярно-динамическое моделирование, чтобы предсказать, как пептиды связываются с рецепторами Т-клеток – в так называемом иммунологическом синапсе – и запускают ответ[293][294].

Однако существует предел тому, насколько легко построить модель на основе известных молекулярных деталей Т-клеток, даже несмотря на то, что мы знаем все (или почти все) белки в Т-клетках и что существует более 10 000 изменений в фосфорилировании (модификация белка), когда Т-клетки распознают антиген. Проблема в том, что для формулирования этой молекулярной модели нам потребуются константы скорости миллиардов химических реакций внутри Т-клеток, которые в настоящее время неизвестны.

Чтобы избежать перегруженности деталями, команда Душека работала сверху вниз, используя экспериментальные данные, чтобы моделировать активацию Т-клеток, имея эффективное математическое представление о том, как Т-клетки принимают решения при столкновении с антигеном – стимулируются или нет. По сути, сосредоточив внимание на том, что делают клетки, а не на сложных изменениях внутри них, можно использовать простые экспериментальные данные высокого уровня, чтобы ограничить вероятности, предлагаемые компьютерными моделями.

В Школе Данна команда Душека исследовала множество различных восходящих моделей, объясняющих, как активируются Т-клетки, и обнаружила, что все они могут быть отнесены к одной из четырех простых моделей ОДУ[295]. Но проверив предсказания этих моделей, они обнаружили, что ни одной из них недостаточно для объяснения того, как на самом деле ведут себя Т-клетки. Поэтому ученые систематически сканировали более 26 000 различных моделей (сетей ОДУ), чтобы определить простейшую сеть, которая могла бы объяснить их экспериментальные измерения ввода/вывода Т-клеток, варьировавшиеся более чем в миллион раз по дозе и силе связывания антигена. Лучшим стало простое расширение одного из первоначальных четырех уравнений[296], которое точно предсказало ответ Т-клеток на комбинации различных антигенов.