Виртуальный ты. Как создание цифровых близнецов изменит будущее человечества

Есть много причин, почему разработка лекарств идет так медленно и неэффективно. По оценкам, в «химическом пространстве», то есть теоретическом пространстве, населенном всеми возможными соединениями и молекулами, имеется от 10 до 60 молекул, подобных лекарству[309]. Из этого океана возможностей лишь немногие смогут связаться с мишенью в организме, и даже если им повезет, еще одним серьезным препятствием является нелинейность – будет ли этого достаточно.

В истории использования компьютеров для разработки лекарств вырисовывается хаос, потому что «ключи» и «замки» не являются постоянными, а, как мы говорили ранее, представляют собой сложные трехмерные молекулы, которые колеблются, прокручиваются и деформируются. Малейшее изменение вращения, формы или угла атаки молекулы лекарства может иметь совершенно разные последствия для его способности связываться с мишенью и быть эффективным: это признак хаоса. Даже при наличии огромных объемов данных о том, как действуют лекарства, хаос означает, что способ стыковки молекулы лекарства с целевым участком в организме чрезвычайно чувствителен ко многим факторам: именно поэтому, используя традиционные компьютерные методы, независимое моделирование действия лекарства от ВИЧ на одной и той же молекуле-мишени может давать разные результаты[310].

Рисунок 27. Моделирование потенциального противоракового препарата, направленного на фермент, связанный с лейкемией (CompBioMed и Суперкомпьютерный центр Барселоны)

Однако не все потеряно. Питер вновь применил методы Монте-Карло для количественной оценки степени неопределенности, порождаемой динамическим хаосом. Когда дело доходит до молекулярной динамики, такой подход стал жизнеспособным только в последнее десятилетие из-за его требований: необходима как минимум петамасштабная машина[311]. Точно так же, как сегодняшние прогнозы погоды используют ансамбли предсказаний, засеянные спектром вероятных стартовых условий, так и ансамбли симуляций могут обеспечить точный прогноз того, насколько хорошо новая молекула будет связываться с целевым участком в организме, чтобы оценить, сможет ли она создать многообещающее лекарство.

Алхимия Монте-Карло

Чтобы спрогнозировать поведение новых лекарств и то, насколько хорошо они соединяются с молекулярной мишенью в организме человека, Питер и его коллеги работали с различными фармацевтическими компаниями, такими как GlaxoSmithKline, Pfizer и Janssen, используя множество суперкомпьютеров: Blue Waters и Национальный центр суперкомпьютерных приложений при Университете Иллинойса в Урбане-Шампейне; Titan и Summit в Ок-Риджской национальной лаборатории в Теннесси; Frontera и Longhorn в Техасском вычислительном центре; ARCHER, а теперь и ARCHER2, в Эдинбургском университете и Scafell Pike в Центре Хартри в Дарсбери, Великобритания; в остальной Европе – Prometheus в Кракове и Eagle в Познани, Польша; Cartesius из SURF, коалиции нидерландских исследовательских институтов, в Амстердаме; а также SuperMUC и SuperMUC-NG в Суперкомпьютерном центре Лейбница в Гархинге, Германия. Тот факт, что они могли использовать такой разнообразный набор мощных компьютеров в разных странах, является замечательным свидетельством глобального характера современных исследований.

Прогнозирование эффективности виртуального лекарства при стыковке с виртуальным белком могло бы стать ключевым компонентом виртуального человека, и Питер разработал способ оценить, насколько хорошо ряд самых разных кандидатов в лекарства придерживаются определенного раздела или домена – белка, известного как бромодомен, который связан с раком и воспалительными, а также эпигенетическими заболеваниями. К счастью, результаты этого ансамблевого моделирования оказались воспроизводимыми. Они были произведены достаточно быстро, чтобы иметь практическое применение, а также были персонифицированными, поскольку основывались на деталях бромодомена человека[312].

Команда использовала свой протокол молекулярной динамики, чтобы смоделировать, как эти взаимодействия лекарств происходят в водянистых внутренностях клеток (отсюда и название ESMACS – расширенная (enhanced) выборка (sampling) молекулярной динамики (molecular dynamics) с приближением (approximation) континуального (continuum) растворителя (solving)). Как только они нашли многообещающий препарат-кандидат для различных применений, от лечения рака до уменьшения боли, они могли подвергнуть кандидата более строгим испытаниям с помощью алхимии Монте-Карло – метода, который они назвали термодинамической интеграцией с расширенным отбором проб (TIES), где снова используются ансамблевые методы на основе Монте-Карло[313].