В апреле 2004 г. Путин провел реорганизацию администрации президента РФ. Медведев по-прежнему был её руководителем, но у него осталось только два заместителя — Игорь Сечин и Владислав Сурков, остальные бывшие заместители (в том числе Виктор Иванов) стали называться помощниками президента.
В июле 2004 г. однокурсник и бывший коммерческий партнер Медведева Антон Иванов стал первым заместителем гендиректора ОАО «Газпром-Медиа», а в конце 2004 г. — председателем Высшего арбитражного суда РФ. Владимир Алисов в 2004 году возглавил юридический отдел, а позднее — юридическое управление в компании «Газпромрегионгаз». С 2007 года работает в ОАО «Газпром» — сначала в должности заместителя начальника юридического департамента, а с 2008 г. — первого заместителя начальника юридического департамента ПАО «Газпром». Член совета директоров ПАО «Газпром нефть». Николай В. Егоров с 2008 г. работал первым заместителем прокурора Ленинградской области; с 2013 г. — прокурором Ненецкого автономного округа.
В октябре 2005 г. впервые опубликовано предположение о том, что Медведев, возможно, будет наследником Путина на посту президента в формулировке «Медведев — зиц-президент, Путин — правящий премьер-министр»[118].
14 ноября 2005 г. был назначен первым заместителем председателя правительства РФ и освобожден от должности руководителя администрации президента (его преемником на этом посту стал Сергей Собянин). Одновременно заместителем председателя правительства был назначен другой потенциальный сменщик Путина, Сергей Иванов. До этого в правительстве был лишь один вице-премьер — Александр Жуков, а должности первого вице-премьера не существовало.
В июле 2006 г. в интервью журналу «Эксперт» выступил с критикой выдвинутой В.Сурковым концепции «суверенной демократии» и предложил «говорить о подлинной демократии или просто о демократии при наличии всеобъемлющего государственного суверенитета».
В сентябре 2006 г. возглавил Международный попечительский совет Московской школы управления «Сколково» (президент — Рубен Варданян).
30 января 2007 г. избран председателем попечительского совета Ассоциации юристов России (АЮР; председатель правления — Павел Крашенинников).
В сентябре 2007 г. сохранил пост первого вице-премьера в обновленном кабинете во главе с Виктором Зубковым.
10 декабря 2007 г. руководители «Единой России», «Справедливой России», Аграрной партии и партии «Гражданская сила» явились на приём к президенту Путину и единогласно высказались за выдвижение кандидатуры Медведева на пост президента России. Путин, разумеется, поддержал решение, которое сам же и принял.
11 декабря 2007 г. Медведев объявил, что после победы на выборах намерен предложить пост председателя правительства Путину. 17 декабря 2007 г. Путин на съезде «Единой России» ответил, что согласен. 20 декабря 2007 г. стало известно, что предвыборный штаб Медведева возглавит руководитель президентской администрации Сергей Собянин.
20 января 2008 г. был официально зарегистрирован кандидатом в президенты России. Отказался от участия в предвыборных дебатах.
2 марта 2008 г. избран президентом РФ. Получил, по официальным данным, 52.530.712 (70,28 %) голосов избирателей при явке 69,71 %. По утверждению математика и программиста Сергея Шпилькина, в действительности явка составляла около 56 %; Медведеву добавили не менее 14,8 млн. голосов из 52,5 млн. (согласно этим прикидкам, Медведев всё равно был бы избран президентом в первом туре). На участках, где фальсификаторов удалось поймать за руку, как явка, так и процент Медведева оказывались еще меньше.
На IX съезде партии «Единая Россия» 15 апреля 2008 г. отклонил приглашение вступить в партию, сказав, что «непосредственное участие» в деятельности партии считает «пока преждевременным».
3 марта 2008 г. Путин подписал указ № 295 «О статусе вновь избранного и не вступившего в должность президента Российской Федерации», которым будущему президенту предоставлялась государственная охрана и резиденция.
7 мая 2008 г. состоялась церемония инаугурации Медведева; в тот же день Медведев внес в Госдуму кандидатуру Путина для утверждения премьер-министром страны. На посту председателя совета директоров «Газпрома» Медведева сменил Виктор Зубков.
В 2008–2012 гг. был Верховным Главнокомандующим Вооруженными силами РФ. председателем Совета безопасности и Государственного Совета РФ (по должности).
31 июля 2008 г., спустя несколько дней после резких заявлений премьер-министра Владимира Путина, в адрес руководства компании «Мечел» призвал «перестать кошмарить бизнес».
В августе 2008 г., когда Медведев был президентом, произошла т. и. «пятидневная война» между Россией и Грузией. 8 августа объявил о начале военной операции по принуждению Грузии к миру, а 12 августа — о завершении активной фазы войны. 26 августа 2008 г. подписал указ о признании независимости Южной Осетии и Абхазии.