В послании Федеральному собранию, зачитанном 5 ноября 2008 г., Медведев инициировал поправки в Конституцию РФ, увеличившие срок полномочий президента с 4 до 6 лет, а Государственной думы — с 4 до 5.
За четыре года президентства Медведев сменил около 2/3 губернаторского корпуса, включая политических тяжеловесов Минтимера Шаймиева, Муртазу Рахимова, Кирсана Илюмжинова. Юрия Лужкова и Эдуарда Росселя.
При президенте Медведеве был выпущен на свободу под залог проходивший по делу «Юкоса» смертельно больной (умер в 2011 г.) Василий Алексанян и получила условно-досрочное освобождение родившая в тюрьме ребенка Светлана Бахмина. Положение Михаила Ходорковского и Платона Лебедева, осужденных по тому же делу, не изменилось, за исключением того, что они были перемещены из колонии в Читинской области в Москву для нового судебного процесса.
В мае 2009 г. Медведев внес в Госдуму законопроект, предлагавший изменить порядок назначения председателя Конституционного суда РФ и его заместителей, предложив назначать председателя КС РФ и его заместителей Советом Федерации по представлению президента России (а не избирать их, как прежде, на заседании КС); поправки к Федеральному конституционному закону были одобрены Госдумой и Советом Федерации; в начале июня президент подписал закон о новом порядке назначения судей КС (вступил в силу в 2012 г.).
11 августа 2009 г. на сайте Медведева было опубликовано обращение к президенту Украины Виктору Ющенко, в котором официальный Киев обвинялся в отходе от принципов дружбы и партнёрства с Россией.
В августе 2009 г. Медведев сместил руководителя Федеральной службы исполнения наказаний (ФСИН) Юрия Калинина, а после гибели в тюрьме от неоказания медицинской помощи юриста Сергея Магнитского уволил около 20 генералов ФСИН.
10 сентября 2009 г. опубликовал в Интернете статью «Россия, вперёд!», в которой объявил курс на модернизацию и инновации, чем вызвал в политизированной части общества споры о возможности новой перестройки или оттепели.
12 ноября 2009 г. Forbes опубликовал список 67 самых влиятельных в мире людей. Путин на 40 позиций обогнал Медведева и занял 3-е место после Обамы и Ху Цзиньтао. Также опередил президента давний соратник Путина Игорь Сечин (42-е место).
В опубликованном 10 марта 2010 г. обращении российской оппозиции «Путин должен уйти» Дмитрий Медведев был назван «послушным местоблюстителем» и «современным Симеоном Бекбулатовичем».
28 сентября 2010 г. был отправлен в отставку с формулировкой «утрата доверия президента» мэр Москвы Юрий Лужков. Накануне отставки Лужков написал письмо Медведеву, в котором обвинил президента в том, что тот говорит о демократии, а сам увольняет людей, посмевших высказать свое мнение.
В 2009–2010 гг. по инициативе Медведева были приняты поправки к федеральным законам, отменяющие суд присяжных для обвиняемых в терроризме и запрещающие непартийным общественным организациям выдвигать списки кандидатов на муниципальных выборах.
В конце ноября 2010 г. на сайте WikiLeaks были опубликованы телеграммы. направленные в Госдепартамент США американским посольством в Москве. В одной из них Медведев был назван «бледным и нерешительным» (pale and hesitant), а Путин — «вожаком стаи» (alpha-dog); в этой переписке президент Медведев описывается также как «Робин по отношению к Бэтмену-Путину».
В сентябре 2011 г. на съезде партии «Единая Россия» предложил выдвинуть на пост президента на выборах 2012 г. Владимира Путина. В ответ Путин заявил, что назначит Медведева председателем правительства РФ.
В конце 2011 г., в ответ на массовые выступления граждан против фальсификации выборов в Госдуму, Медведев внёс в Думу законопроект о радикальном (с 40 тысяч до 500 человек) сокращении минимальной обязательной численности политических партий, что привело к росту числа зарегистрированных партий за 2012 год с семи до примерно 50-ти.
Несколько раньше внёс в Думу законопроект о переходе к новой системе выборов в Госдуму — пропорциональной, но с раздельным подсчётом голосов по 225 округам. Законопроект был отозван следующим президентом Путиным.
В мае 2012 г. указом президента РФ назначен председателем правительства РФ. При утверждении в должности за кандидатуру проголосовало 299 депутатов Госдумы РФ. Медведева поддержали «Единая Россия», ЛДПР и 5 депутатов из фракции «Справедливая Россия», 54 депутата из «Справедливой России» и КПРФ проголосовали против.
С 2012 г. — председатель Наблюдательного совета государственной корпорации «Банк развития и внешнеэкономической деятельности (Внешэкономбанк)».
С 22 мая 2012 г. — член Всероссийской политической партии «Единая Россия», с 26 мая — председатель партии.
Постоянный член Совета безопасности РФ по должности.
Член президиума Совета при президенте РФ по модернизации экономики и инновационному развитию России; член президиума Совета при президенте РФ по реализации приоритетных национальных проектов и демографической политике.
Возглавляет президиум правительства РФ, а также следующие комиссии и советы при правительстве: