Одним из выдающихся естественнонаучных достижений М. В. Ломоносова является его молекулярно-кинетическая теория тепла. Он писал, что ни расширение тел по мере нагревания, ни увеличение веса при обжиге, ни фокусировка солнечных лучей линзой — не могут быть качественно объяснены теорией теплорода. Опровергая одну теорию, М. В. Ломоносов предлагает другую, без теплорода.
Выводы механической теории теплоты, подтвердив саму её, впервые обосновали гипотезу об атомномолекулярном строении материи.
М. В. Ломоносовым были заложены основы физической химии, когда он сделал попытку объяснения химических явлений на основе законов физики и его же теории строения вещества. В своей химической лаборатории М. В. Ломоносов в 1752–1753 годах впервые за всю историю науки читал курс физической химии студентам академического университета.
В своей лаборатории он начал проводить экспериментальные исследования по химии и технологии силикатов, по обоснованию теории растворов, по обжигу металлов, а также осуществлял пробы руд. Здесь он провёл более четырех тысяч опытов. Ломоносовым разработана технология цветных стёкол (прозрачных и «глухих» — смальт). Эту методику он применил в промышленной варке цветного стекла и при создании изделий из него.
Одновременно он занимался и теорией цвета. Он интересовался природой света и цветов с самого начала своей научной деятельности. В своей химической лаборатории Ломоносов получил стёкла, которые использовал при создании мозаичных работ.
Первоначально на Усть-Рудицкой фабрике выпускались бисер, пронизка, стеклярус и мозаичные составы (смальты). Через год появились различные «галантерейные изделия»: гранёные камни, подвески, броши и запонки. С 1757 года фабрика начала выпускать столовые сервизы, туалетные и письменные приборы — всё из разноцветного стекла, по большей части бирюзового. Постепенно было налажено производство крупных вещей: дутых фигур, цветников, украшений для садов, литых столовых досок.
26 мая 1761 года, наблюдая прохождение Венеры по солнечному диску, М. В. Ломоносов обнаружил наличие у неё атмосферы.
Труд Ломоносова «Явление Венеры на Солнце, наблюдённое в Санктпетербургской Императорской Академии Наук Майя 26 дня 1761 года» (Санкт-Петербург: Типография Академии наук, 1761) был напечатан на русском и немецком языках и был известен в Западной Европе, поскольку публикации Академии рассылались в её крупнейшие научные центры, однако открытие атмосферы на Венере приписывалось И. И. Шрётеру и Ф. В. Гершелю.
Ломоносов сконструировал и построил более десятка принципиально новых оптических приборов, создал русскую школу научной и прикладной оптики. Он создал катоптрико-диоптрическую зажигательную систему; прибор «для сгущения света», названную им «ночезрительной трубой», предназначавшуюся для рассмотрения на море удалённых предметов в ночное время. 13 мая 1756 года он демонстрировал её на заседании Академического собрания. Ломоносов до конца своих дней продолжал заниматься созданием приборов для ночных наблюдений.
М. В. Ломоносовым разработан и построен оптический батоскоп, то есть инструмент для рассмотрения дна в реках и в море. Также он разработал «горизонтоскоп» — большой перископ с механизмом для горизонтального обзора местности. Он создал прибор для качественного определения вязкости жидкостей (вискозиметр).
М. В. Ломоносов, хорошо знавший телескопы И. Ньютона и Д. Грегори, предложил свою конструкцию. Суть его усовершенствования заключались в том, что новая конструкция имела лишь одно вогнутое зеркало, расположенное под углом около 4° к оси телескопа, и отражённые этим зеркалом лучи попадали в расположенный сбоку окуляр, что позволяло увеличить световой поток. Опытный образец такого телескопа был изготовлен под руководством М. В. Ломоносова в апреле 1762 года, а 13 мая учёный демонстрировал его на заседании Академического собрания. Изобретение это оставалось неопубликованным до 1827 года, поэтому, когда аналогичное усовершенствование телескопа предложил У. Гершель, такую систему стали называть его именем.
В 1752–1753 годах, занимаясь изучением атмосферного электричества, Ломоносов начал писать работу, посвящённую общей теории электричества. Она не была завершена, но в написанной части затрагиваются вопросы о тождественности атмосферного и искусственного электричества, о предопределяющем электрические явления движении частиц эфира и тому подобные.