С момента образования Китайской Народной Республики 1 октября 1949 г. и до своей кончины 8 января 1976 г. был одной из наиболее влиятельных фигур в высшем эшелоне первого поколения руководителей КПК и КНР. В официальной историографии КНР один из трех отцов-основателей современного Китая.
С юношеского возраста участвовал в студенческих антияпонских движениях, был арестован, провел в тюрьме полгода. В 1920–1924 гг. эмигрировал в Европу, жил и учился в Париже и Берлине, где познакомился с коммунистической идеологией и присоединился к мировому коммунистическому движению. В 1924–1926 гг. начальник политотдела Военной академии Вампу, начальником академии был Чан Кайши, с 1926 секретарь военного отдела ЦИК КПК. После военного переворота и захвата власти в стране Чан Кайши, руководил в 1927 г. вооруженным захватом Шанхая силами рабочих отрядов, однако Чан Кайши подавил выступление, приговорив его руководителей к сметной казни. Через несколько лет спасет жизнь своему палачу, когда взбунтовавшиеся генералы-милитаристы арестуют Чан Кайши и примут решение о его казни. Работал с нелегальных позиций, избран членом Политбюро ЦК КПК и членом Постоянного комитета Политбюро, впоследствии политкомиссар Красной армии КПК, сменив на этом посту Мао Цзедуна, заместитель председателя Реввоенсовета.
После «Великого Похода» один из организаторов создания единого народного фронта, направленного на борьбу против японских оккупантов, с середины 30‑х и до 1946 г. представитель КПК при Правительстве Китая и ставке Чан Кайши.
В период гражданской войны заместитель председателя Военного совета ЦК КПК и начальник Генерального штаба НОАК.
После победы КПК в гражданской войне первый глава Госсовета КНР.
С 1948 г. заместитель председателя КПК, с 1969 г. один из пяти членов Постоянного комитета политбюро ЦК КПК, органа фактически управляющего страной.
Ближайший соратник Мао Цзэдуна. По мнению ряда современников и исследователей, являясь самым образованным человеком в китайском руководстве, никогда не претендовал ни на ведущие роли в партии, ни на роль ее идеолога, избрав место незаменимого помощника при первом человеке в партии и государстве.
Чжоу Эньлай был проводником нормализации китайско-американских отношений, одновременно являлся мягким противовесом антисоветской политики китайского политического руководства, критически оценивал реальные военные и экономические возможности КНР.