Жанна сделалась королевой неаполитанской в 1343 году, когда ей исполнилось 17 лет. Она была женщина высокообразованная, своенравная, отмеченная блестящими талантами, но имела пылкий характер, неудержимо отдавалась своим страстям и вела распутную и беспорядочную жизнь. Своего мужа, венгерского принца Андрея, который не имел никакого образования, она совершенно искренне презирала и постоянно оскорбляла прибывших вместе с ним венгров. Раздоры между супругами ещё больше усилились по причине соперничества. Вдовствующая королева венгерская Елизавета, мать Андрея, приехала в Неаполь с большой суммой денег, требовала короновать своего сына и провозгласить его соправителем Жанны. Национальная партия хотела, чтоб он имел только титул герцога Калабрийского, и не соглашалась предоставить ему королевскую власть. Но папа Климент VI, видимо подкупленный венгерским золотом, велел короновать Андрея. Это требование имело для венгерского принца самый трагический исход: ночью 18 сентября 1345 года он был убит в королевском дворце в Аверсе, а труп его выброшен из окна в сад. Молва приписывала это преступление герцогам Луиджи Тарентскому и Карлу Дураццо. Сама Жанна находилась под сильным подозрением. Она нисколько не была огорчена кончиной Андрея и 20 августа 1346 года обвенчалась с герцогом Луиджи. В следующем году венгерский король Лайош I выступил мстителем за смерть брата. В январе 1348 года неаполитанцы были разбиты им в сражении при Капуе, и Лайош овладел всей страной. Жанна, погрузив на корабль свою казну, бежала в Прованс, который принадлежал тогда Анжуйской династии. Однако венгерский король вскоре столкнулся в Италии с опасностью более грозной, чем вражеские солдаты, - по всей стране свирепствовала эпидемия чумы. В июне 1348 года он поспешно уехал в Венгрию, но оставил во всех крепостях свои гарнизоны. Узнав об этом, королева и её муж набрали отряды наёмников и вместе с ними высадились в Неаполе. Началась опустошительная война, которую вели две наёмные армии. Жанне и Луиджи удалось постепенно переманить на свою сторону несколько отрядов, служивших прежде венгерскому королю, и оттеснить врагов в Абруцци.
В 1350 году Лайош во второй раз явился в Южную Италию и подступил к Неаполю. Жанна с мужем бежали в Гаэту. В октябре было заключено перемирие на следующих условиях: папа проведёт следствие об убийстве Андрея, и, если окажется, что королева невиновна в смерти мужа, Неаполитанское королевство останется за ней. В противном случае оно должно было перейти под власть Лайоша. Это было уже третье следствие по поводу громкого преступления. Первые два, проводившиеся по указанию и при участии Жанны, полностью её оправдали. Но теперь розыск вёлся более добросовестно. Многие подозрения против Жанны подтвердились. Но кардиналы, разбиравшие дело, всё-таки объявили королеву невиновной. Было официально заявлено, что ненависть её к Андрею возгорелась из-за козней дьявола и что, следовательно, она действовала вопреки собственной воле. Несмотря на всю двусмысленность такого решения, Лайош Венгерский вполне им удовлетворился.