При проведении этих двух крупных операций генерал Улисс Грант умело организовал взаимодействие сил армии и речной военной флотилии на Теннесси. Это позволило ему предъявить командиру форта Донелсон генерал-майору Джону Флойду ультиматум о безоговорочной капитуляции: «Не может быть никаких условий, кроме немедленной и безоговорочной капитуляции». Предложения южан о перемирии были отвергнуты.
Командиру гарнизона Донелсона (вместо бежавшего на катере Флойда им стал генерал-майор Саймон Бакнер) после недолгих размышлений пришлось пойти на такие условия, хотя гарнизон форта (15 тысяч человек) и имел хорошие возможности вести борьбу в условиях осады. Осаждённые успешно выдержали обстрелы бронированных речных канонерок северян и совершили вылазку из форта, едва не прорвав осадное кольцо. Потери южан составили вместе с пленными 16 тысяч 623 человека, северян — 2 тысячи 832 человека. Эти две большие победы прославили бригадного генерала Улисса Симпсона в армии северян в самом начале гражданской войны.
Весной того же года Улисс Грант за одержанные над южанами победы получил звание генерал-майора. Теперь он пользовался благосклонностью президента Авраама Линкольна и был назначен командующим армией Теннесси, одной из самых сильных в вооружённых силах Севера. В апреле 1862 года его войска удачно отбили наступление армии конфедератов под командованием генерала Джозефа Джонсона, которая внезапно атаковала позиции северян при Шилоу в штате Теннесси. Гранту удалось разгадать намерения Джонсона и навязать ему в сражении свою волю.
После победы при Шилоу армия Теннесси перешла в наступление по долине реки Миссисипи. Хотя здесь войска конфедератов имели численное превосходство и удобные для обороны позиции, северяне разбили их в нескольких сражениях.
Армия Теннесси упорно продвигалась к югу, к городу Виксбергу, тесно взаимодействуя с речной военной флотилией северян на Миссисипи. Федералистам приходилось бороться с лихими рейдами кавалерийской дивизии конфедератов генерала Натана Форреста. В Виксберге сосредоточились крупные силы противника под командованием генерала Джона Пембертона. В июне 1863 года город был осаждён северянами с суши и со стороны реки. Начались блокадные бои и артиллерийский обстрел виксбергских укреплений. Речная флотилия северян завоевала господство в среднем течении Миссисипи.
Командующий армией северян так построил блокадное кольцо, что южане оказались в изоляции от своих главных сил, которые так и не смогли прийти на помощь почти 30-тысячному блокированному гарнизону. Постоянные артиллерийские обстрелы с суши и со стороны реки деморализовали его, поскольку контрбатарейную борьбу осаждённые проиграли ещё в самом начале осады. Узнав, что генерал Грант готовится к решающему штурму, генерал Пембертон капитулировал.
В ходе Виксбергской операции армия северян за 19 походных дней с боями прошла 330 километров, обеспечивая себя продовольствием за счёт реквизиций, и одержала победы в 5 сражениях, не считая большого числа мелких стычек с конфедератами.
После капитуляции гарнизона Виксберга северяне установили полный контроль над обширной долиной реки Миссисипи с её коммуникациями и речными портовыми городами. Конфедерация южных американских штатов территориально оказалась фактически разделённой на две части, сообщение между которыми прерывалось боевыми действиями, уже одно это ставило под угрозу само существование Конфедерации и её способность продолжать войну.
Виксбергская победа прославила генерала Гранта в стане северян и обеспечила ему хорошую перспективу служебного роста. Он получил в командование так называемую дивизию Миссисипи и добился очередного успеха в гражданской войне, решительными наступательными действиями сняв осаду с города Чаттануга. Осаждавшие его войска конфедератов поспешно отступили, не ввязываясь в большое полевое сражение, и Улисс Грант начал преследование противника, не позволяя южанам закрепиться на новых позициях.
Гражданская война приближалась к своему логическому завершению. Юг по своему экономическому, военному и политическому потенциалу не мог победить развитый во всех отношениях Север. Президент Авраам Линкольн три года пытался найти среди своих многочисленных генералов такого полководца, который бы смог победно завершить затянувшуюся войну.
В конце концов выбор главы государства пал на удачливого и решительного генерала Улисса Гранта. В марте 1864 года президент Авраам Линкольн назначил Улисса Симпсона Гранта главнокомандующим всеми правительственными армиями, сражавшимися против сил Конфедерации и произвёл в генерал-лейтенанты. Ему теперь подчинялись все федеральные военные силы между Миссисипи и Аллеганскими горами. «Этот человек мне нужен. Он умеет драться», — сказал о Гранте президент Линкольн.