Новый главнокомандующий федералистов на Западе сразу же взял на себя общее руководство военными действиями. Президент Авраам Линкольн наделил его огромными полномочиями, потребовав от Гранта лишь одного — полной победы Севера в гражданской войне. Поняв, что боеспособность южан снижается день ото дня, Улисс Грант повёл откровенно затяжную войну, хорошо продуманную и организованную.
По сути дела он на практике осуществил план _«Анаконда», предложенный в своё время американскому правительству генералом Скоттом. Тогда этот план по различным соображениям в Вашингтоне принят не был, но сама идея у высшего командования армии Севера получила одобрение. Главнокомандующий приказал войскам под командованием генерала Уильяма Шермана наступать на один из крупнейших городов Конфедерации Атланту, а генералу Филиппу Шеридану — нейтрализовать активными действиями крупные силы конфедератов, сосредоточенных в долине реки Шенандоа. Таким образом, войска армии южан оказывались разобщёнными. Они не только лишались взаимодействия, но и не могли прийти на выручку друг другу.
Первой крупной операцией Гранта в должности главнокомандующего стало снятие осады с города Чаттануга в штате Теннесси. В ноябре 1863 года состоялось сражение при Лукаут-Маунтине (Чаттанугская битва). Под командованием генерала Гранта находилось примерно 60 тысяч человек, и его армия превосходила здесь южан в полтора раза. Первый день сражения не принёс северянам заметных успехов, но на второй день они наголову разбили армию южан генерала Брэкстона Брэгга. Тот потерял почти 13 тысяч человек (в большинстве своём пленными и пропавшими без вести — дезертирами), 40 артиллерийских орудий и 7 тысяч ружей. Потери победителей составили около 8 тысяч человек. Победа в Чаттанугской битве позволила армии федералистов начать новые наступательные действия на Юге.
Сам Улисс Грант вместе с армией генерала Джорджа Мида двинулся к городу Ричмонду против Вирджинской армии генерала Ли, самого лучшего полководца Конфедерации южных штатов. В случае победы над ним северяне могли рассчитывать на скорое завершение гражданской войны.
Несколько кровопролитных сражений — при Уайлдернессе, Спотсильвании и Колд-Харборе — не дали решающего перевеса правительственным войскам. Конфедераты вели оборонительные бои и успешно противостояли армии северян. Благодаря военному искусству генерала Роберта Эдуарда Ли жизнь Конфедерации южных штатов удалось продлить.
Однако армия Ли, равно как и Гранта, несла большие потери, которые не восполнялись. Северяне же регулярно получали подкрепления, поскольку у Севера людские резервы были несравненно больше. Кроме того, они не испытывали больших трудностей с боеприпасами и вооружением, чего нельзя было сказать об их противнике.
Хотя Вирджинская армия во главе с генералом Ли сражалась на равных с северянами, она постепенно стала терять инициативу в боевых действиях. Общая стратегическая линия командования вооружённых сил Вашингтона теперь сводилась к настойчивым наступательным действиям на Юге, к разобщению военных сил Конфедерации. В скором времени конфедераты только и занимались тем, что отбивали атаки противника, а маневрирование армии южан стало больше напоминать отступление.
В июле 1864 года войска генерала Гранта окружили армию Ли у города Питерсберга в штате Джорджия. Перед этим федералисты одержали победу в сражении при Тревель-Стейшне и успешно форсировали реку Джеймс. Понтонный мост инженеры Потомакской армии навели через неё за 8 часов, и южане не успели этому помешать. Грант ввёл противника в заблуждение относительно места переправы через водную преграду.
15-18 июня 1864 года в штате Джорджия состоялась битва при Питерсберге. Северяне не смогли с ходу овладеть этим укреплённым городком с небольшим гарнизоном. На пути 65-тысячной Потомакской армии генерала Улисса Гранта встали 40 тысяч конфедератов — ветеранов гражданской войны. Они занимали хорошо укреплённые полевые оборонительные позиции. Трехдневное сражение стоило северянам потери более 8 тысяч человек, тогда как потери южан составили около 5 тысяч человек.
Тогда Грант решил начать планомерную осаду города Питерсберга и овладеть железной дорогой южнее города. В ходе осады стороны вели окопную войну с вылазками и манёврами. В последний день июня северяне взорвали подкоп под укрепления Питерсберга. От взрыва 4 тонн пороха образовалась огромная воронка, через которую в город должен был ворваться один из корпусов Потомакской армии. Однако из-за неслаженных действий командиров северян в воронке скопилась огромная масса солдат, и конфедераты, быстро придя в себя, открыли по толпе шквальный ружейный и пушечный огонь. Штурм города не удался, и атакующие потеряли около 4 тысяч человек, тогда как оборонявшиеся — чуть больше одной тысячи (вместе с жертвами подземного взрыва).