Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

В начале 1960-х годов британская генетик Мэри Лайон выдвинула гипотезу о том, как должна происходить компенсация доз хромосомы X. Ее предположения сводились к следующему:

1) клетки здоровой женщины содержат только одну активную хромосому X;

2) репрессия хромосомы X происходит на ранних этапах развития;

3) репрессированная хромосома X может быть получена или от матери, или от отца, причем репрессия происходит случайным образом в какой-либо одной клетке;

4) репрессия хромосомы X будет необратимой в соматической клетке и во всех ее производных.

Ее предсказания оказались удивительно точными[97][98]. Настолько точными, что во многих учебниках репрессия хромосомы X называется лайонизацией. Давайте и мы рассмотрим ее «пророчества» по очереди:

1) отдельные клетки здоровой женщины действительно экспрессируют гены только с одной копии хромосомы X — другая копия, по сути, подавлена;

2) репрессия хромосомы X происходит на ранних этапах развития, на той его стадии, когда плюрипотентные клетки эмбриональной внутриклеточной массы начинают дифференцироваться, выбирая собственные пути специализации (около вершины уоддингтоновского эпигенетического ландшафта);

3) в среднем, у 50 процентах клеток у женщин полученная по материнской линии хромосома X не задействована. У остальных 50 процентов клеток эта хромосома, унаследованная от отца, репрессируется;

4) так как клетка подавляет одну из пары хромосому X, именно эта копия хромосомы X остается репрессированной во всех дочерних клетках на протяжении всей жизни женщины, даже если ей предстоит прожить более ста лет.

Хромосома Х репрессируется не мутацией; последовательность ДНК в ней остается совершенно неизменной. Репрессия хромосомы X является типичным эпигенетическим феноменом.

Тема репрессии хромосомы X оказалась удивительно плодородным полем для исследований. У некоторых механизмов, принимающих в ней участие, обнаружились параллели в ряде других эпигенетических и внутриклеточных процессов. Репрессия хромосомы X имеет важные последствия для возникновения у человека определенных заболеваний и для проблем терапевтического клонирования. И даже сегодня, через 50 лет после революционной работы Мэри Лайон, мы все еще далеко не до конца представляем себе, как именно происходит репрессия хромосомы X.

Чем больше мы вникаем в этот процесс, тем более удивительным он нам представляется. Для начала, репрессия возможна лишь только у хромосомы X, но ни у одной из аутосом, а это значит, что клетка должна обладать каким-то способом отличать хромосомы X от аутосом. Более того, репрессия хромосомы X затрагивает не один или несколько генов, как это происходит при импринтинге. Нет, при репрессии хромосомы X более 1000 генов подавляются на десятилетия.

Представьте себе автомобильный концерн, один завод которого расположен в Японии, а другой находится в Германии. Эквивалентом импринтинга можно считать незначительные изменения в спецификациях для разных рынков. На заводе в Германии могут запустить линию, на которой на рулевом колесе устанавливается датчик обогревателя, а не кондиционера. Японии сделают все наоборот. Репрессию хромосомы X в этом случае можно приравнять к полному закрытию и консервации одного из заводов, который никогда не возобновит свою деятельность, если только компанию не приобретет другой собственник.

Случайная репрессия

Еще одно существенное отличие репрессии хромосомы X от импринтинга заключается в том, что в импринтинге хромосомы X отсутствует эффект исходного родителя. Для соматических клеток не имеет никакого значения, от кого из родителей была унаследована хромосома X. Любая из них имеет 50-процентный шанс подвергнуться репрессии. Причина, по которой это происходит, имеет совершенно обоснованное эволюцией объяснение.

Импринтинг отвечает за уравновешивание конкурирующих потребностей материнского и отцовского геномов, особенно в процессе развития. Механизмы импринтинга, сформировавшиеся в ходе эволюции, конкретно нацелены на отдельные гены или маленькие пучки генов, оказывающих влияние на рост плода. И, в конце концов, в геноме млекопитающих всего лишь от 50 до 100 импринтинговых генов.

Однако репрессия хромосомы X действует куда в более глобальных масштабах. Это механизм подавления касается свыше 1000 генов, всех вместе и навсегда. Тысяча генов — это весьма много, это около 5 процентов от общего числа кодирующих белки генов, поэтому всегда существует вероятность, что какой-либо отдельный ген хромосомы X может мутировать. На рисунке 9.2 представлено сравнение результатов импринтинговой репрессии хромосомы X (слева) и случайной репрессии хромосомы X (справа). Для упрощения, на диаграмме показана только мутация унаследованного по отцовской линии гена при импринтинговой репрессии полученной по материнской линии хромосомы X.