Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

Клетки млекопитающих должны иметь механизм, позволяющий считать содержащиеся в них хромосомы X. Такой механизм необходим, чтобы хромосома X в мужских клетках не подавлялась. Исключительная роль этого механизма была продемонстрирована еще в 1980-х годах Давором Солтером. Он создавал эмбрионы, перенося мужские пронуклеусы в оплодотворенные яйцеклетки. У мужчин кариотип XY и, когда они производят гаметы, каждый отдельный сперматозоид содержит или X или Y. Беря пронуклеусы из разных сперматозоидов и помещая их в «пустые» яйцеклетки, Солтер мог создавать зиготы XX, XY или YY. Ни одна из комбинаций не привела к рождению потомства, поскольку, как мы уже знаем, свой вклад в создание зиготы должны сделать и отец, и мать. Однако результаты этих экспериментов, представленные на рисунке 9.3, тем не менее, оказались очень любопытными.

^{Рис. 9.3. В экспериментах по воссозданию донорской яйцеклетки в нее вводились мужской и женский пронуклеусы или два мужских пронуклеуса. Как было показано и на рисунке 7.2, эмбрионы, полученные из двух мужских пронуклеусов, оказались неспособны развиться полностью. Когда в каждом из ядер содержалось по одной хромосоме Y и не было ни одной хромосомы X. развитие эмбрионов приостанавливалось развитие на очень ранней стадии. Эмбрионы, полученные из двух мужских пронуклеусов, из которых хотя бы один содержал хромосому X, развивались несколько дольше, но в итоге тоже погибали}

На самой ранней стадии развития погибали эмбрионы, созданные из двух мужских пронуклеусов, каждый из которых содержал хромосому Y как единственную половую хромосому[100]. В таких эмбрионах хромосомы X не было вообще, и именно это стало причиной их гибели на самом раннем этапе развития. Этот эксперимент подтверждает тот факт, что хромосома X чрезвычайно важна для жизнеспособности организма. Вот почему мужские (XY) клетки должны уметь «считать», так как только при этом условии они смогут понять, что располагают лишь одной хромосомой X, и не станут подавлять ее. Для клетки репрессия единственной хромосомы X будет иметь катастрофические последствия.

После подсчета количества хромосом X в женских клетках должен включиться другой механизм, случайным образом выбирающий одну из хромосом X для репрессии. Выбрав хромосому, клетка начинает ее подавлять.

Репрессия хромосомы X происходит на ранних стадиях развития женского эмбриона, когда клетки внутриклеточной массы начинают дифференцироваться на клетки разных типов. Экспериментально очень сложно работать с довольно небольшим числом клеток, которые можно получить из бластоцисты, поэтому исследователи обычно пользуются женскими ЭС клетками. В этих клетках обе хромосомы X активны, как и во внутриклеточной массе периода, предшествующего дифференциации. ЭС клетки довольно легко скатить вниз по уоддингтоновскому эпигенетическому ландшафту, для этого всего лишь нужно чуть изменить условия, в которых эти клетки выращиваются в лаборатории. Как только мы изменим эти условия, подталкивая женские ЭС клетки к дифференциации, они тут же начнут подавлять хромосому X. Так как ЭС клетки могут выращиваться в лабораториях практически в неограниченных количествах, они представляют собой очень подходящую модельную систему для изучения репрессии хромосомы X.

Создание картины категории X

Проникать в загадки репрессии хромосомы X мы начали при изучении мышей и линий клеток со структурно перестроенными хромосомами. В некоторых из этих исследований обнаруживалось, что различные участки хромосомы X оказывались утрачены. В зависимости от того, каких именно участков недоставало, хромосома X активировалась или подавлялась. В ходе других исследований выяснилось, что некоторые участки отделялись от хромосомы X и присоединялись к какой-либо аутосоме. Это могло привести к удалению структурно аномальной аутосомы, опять же в зависимости от того, какая часть хромосомы X меняла свое местоположение[101][102].