Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

^{Рис. 9.2. Каждый кружок представляет женскую клетку, содержащую две хромосомы X. Хромосома X, унаследованная от матери, обозначена женским символом. Хромосома X, унаследованная от отца, обозначена мужским символом и содержит некую мутацию, отмеченную белой выемкой. На левой стороне диаграммы показано, что импринтинговая репрессия полученной по материнской линии хромосомы X приведет к тому, что все клетки организма будут экспрессировать только хромосому X, несущую мутацию, которая была унаследована от отца. С правой стороны хромосомы X инактивируются случайно, независимо от своего исходного родителя. В результате, в среднем, половина соматических клеток будет экспрессировать нормальную версию хромосомы X. По этой причине случайная репрессия хромосомы X является менее рискованным эволюционным сценарием, нежели импринтинговая репрессия хромосомы X}

С помощью случайной репрессии хромосомы X клетки способны минимизировать последствия мутаций в генах, локализованных в хромосоме X.

Важно помнить, что «спящая» хромосома X действительно является репрессированной. Почти все ее гены постоянно подавлены, и эта репрессия в обычных условиях не может быть нарушена. Когда мы говорим об активной хромосоме X, мы всегда несколько преувеличиваем. Мы не имеем в виду, что каждый ген активной хромосомы X активен постоянно в каждой клетке. Правильнее было бы говорить, что гены обладают потенциалом стать активными. Они подвержены любым обычным эпигенетическим модификациям и системам контроля экспрессии гена, реагирующим на требования процесса развития и сигналы окружающей среды.

Женщины действительно сложнее мужчин

Одно из любопытных следствий репрессии хромосомы X заключается в том, что (эпигенетически) женщины сложнее мужчин. В клетках мужчин содержится лишь по одной хромосоме X, и поэтому репрессии хромосомы X у них не происходит. А вот у женщин хромосома X случайно репрессируется во всех клетках. Следовательно, на самом фундаментальном уровне все клетки женского организма могут быть разделены на два лагеря в зависимости от того, какую хромосому X они подавляют. Образно говоря, в этом плане женщины представляют собой эпигенетическую мозаику.

Этот замысловатый эпигенетический контроль у женщин представляет собой сложный и точно отрегулированный процесс, и именно для исследований этой темы предположения Мэри Лайон стали столь надежной концептуальной основой. Эти предположения, уже упоминавшиеся выше, мы можем перефразировать следующим образом:

1) подсчет: клетки здоровой женщины могут содержать только одну активную хромосому X;

2) выбор: репрессия хромосомы X происходит на ранних этапах развития;

3) стимуляция: подавленная хромосома X может быть получена по материнской или по отцовской линии, а репрессия будет случайной в каждой клетке;

4) сохранение: репрессия хромосомы X будет необратимой в соматической клетке и всех ее «потомках».

Поиски ответов на вопрос, какие механизмы лежат в основе этих четырех процессов, заняли ученых почти на 50 лет, и эти изыскания продолжаются и поныне. Эти процессы невероятно сложны, и в них часто задействованы механизмы, о существовании которых исследователи даже не подозревали. И это неудивительно, поскольку лайонизация представляет собой совершенно уникальный феномен — репрессия хромосомы X является процедурой, в ходе которой клетки поступают с двумя абсолютно идентичными хромосомами диаметрально противоположными и взаимоисключающими способами.

Экспериментально исследовать репрессию хромосомы X невероятно сложно. Это идеально сбалансированная система в клетках, и даже ничтожная вариация в технике может оказать огромное влияние на результат эксперимента. Кроме того, не существует и единого мнения по вопросу о наиболее подходящих для исследований видах. Мышиные клетки традиционно используются в качестве экспериментальной системы выбора, но теперь мы знаем, что клетки мыши и человека не идентичны, если говорить об репрессии хромосомы X[99]. Однако, даже учитывая все эти неопределенности, перед нами начинает вырисовываться весьма любопытная картина.

Подсчет хромосом