Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

Эти эксперименты показали, что на хромосоме X есть определенный участок, который жизненно важен для ее репрессии. Эта область была названа центром репрессии X. В 1991 году группа ученых лаборатории Ханта Уилларда из Стэнфордского университета в Калифорнии обнаружила, что в центре репрессии X содержится ген, который они назвали Xist (аббревиатура от X-inactive (X) specific transcript, то есть Х-репрессированный специфический транскрипт)[103]. Этот ген экспрессировался только с подавленной хромосомы X, но никогда — с активной. Так как ген экспрессировался лишь с одной из двух хромосом X, он становился привлекательным кандидатом на роль контроллера репрессии хромосомы X, при которой две идентичные хромосомы вели себя неодинаково.

Неоднократно предпринимались попытки идентифицировать белок, кодируемый геном Xist[104], но в 1992 году стало ясно, что с ним происходит нечто странное. Ген Xist транскрибировался для образования копий РНК. Эта РНК обрабатывалась так же, как любая другая РНК. Она сплайсировалась, и различные структуры добавлялись к каждому концу транскрипта для повышения ее стабильности. Пока все соответствует норме. Но прежде чем молекулы РНК начинали кодировать белок, они должны были покинуть ядро и проникнуть в цитоплазму клетки. Происходит так по той причине, что рибосомы — внутриклеточные структуры, соединяющие аминокислоты в длинные белковые цепочки — присутствуют только в цитоплазме. Но Xist РНК никогда не покидал ядра, а это означало, что он и не мог продуцировать белок[105][106].

Это, по крайней мере, прояснило один вопрос, озадачивавший ученый мир с момента обнаружения гена Xist. Взрослая Xist РНК представляет собой длинную молекулу, насчитывающую почти 17000 пар оснований (17 т. п. о.). Одна аминокислота кодируется состоящим из трех пар оснований кодоном, о чем уже говорилось в главе 3. Таким образом, теоретически, 17000 пар оснований должны быть способны закодировать белок длиною в 5700 аминокислот. Но когда исследователи проанализировали последовательность Xist с помощью рассчитывающих белки программ, они просто не могли понять, как он может закодировать нечто настолько длинное. На протяжении всей последовательности Xist обнаружились терминирующие кодоны (которые сигнализируют о завершении продукции белка), а самый длинный расчетный участок без терминирующих кодонов мог закодировать лишь 298 аминокислот (894 пары оснований[107]). По какой причине эволюция породила ген, создающий транс крипт в 17 т. п. о., но использующий для кодирования белка только около 5 процентов своего потенциала? Это выглядит как очень нецелесообразное расходование энергии и ресурсов клетки.

Но так как Xist на самом деле никогда не покидает ядра, его неспособность эффективно кодировать белки в данном случае не имеет значения. Xist не выступает в роли матричной РНК (мРНК), кодирующей белок. Он принадлежит к классу молекул, которые называются некодирующими РНК (нкРНК). Xist может не кодировать белок, но это не значит, что он освобожден от каких-либо обязанностей. Напротив, Xist нкРНК сама действует как функциональная молекула, имеющая критическое значение для репрессии хромосомы X.

Тогда, в 1992 году, нкРНК была понятием совсем новым, в то время ученым была известна лишь еще одна нкРНК. Но даже и сегодня Xist представляется нам очень необычным геном. И дело не только в том, что он никогда не покидает ядра. Xist даже никогда не оставляет хромосому, в которой он появился. Когда ЭС клетки начинают дифференцироваться, только одна из хромосом продуцирует Xist РНК. Это та самая хромосома, которая будет репрессированной. Xist не покидает хромосому, которая создала его. Напротив, он привязывается к этой хромосоме и начинает распространяться по ней.

Xist часто характеризуется как закрашивание «спящей» хромосомы X, и это весьма удачное сравнение. Давайте еще раз вернемся к нашей аналогии, в которой мы представляли кодирование ДНК как сценарий. На этот раз мы условимся, что наш сценарий написан на стене; возможно, это вдохновляющее стихотворение или речь в классной комнате. После окончания учебного года школа закрывается, и здание ее продается для перестройки в жилой дом. Приезжают маляры и закрашивают сценарий. Теперь новые жильцы будущего дома не узнают, что «нужно старательно учиться и поступать благородно», и так и не выяснят, как вести себя в «периоды триумфов и потерь». Но ведь все прежние рекомендации как были, так и остались на стене, просто они скрыты под краской.