Кристиан был сложным человеком, его презирали одни, но ценили другие. Умный мужчина, он произвел впечатление на многих уважаемых мыслителей того времени, таких как Эразм Роттердамский, которого он встретил в Брюсселе. Однако, подражая современным ему самодержцам, Кристиан II собирался провести реформы в стране во время своего правления, чтобы заслужить любовь простых людей. Он учредил школы и больницы, пытался улучшить положение низших сословий и ужесточил контроль над пиратством. Отвергнутый шведами за свои прежние зверства, Кристиан потерял симпатии датской знати на родине, несмотря на все либеральные меры, а более высокие таможенные сборы и повышение зундских пошлин разозлили купцов Ганзы и других иностранных торговцев. Жители Любека особенно не доверяли ему за то, как он убедил своего шурина, императора Карла V, закрепить притязания Дании на их город, сославшись на права, полученные еще во времена викингов. По этой причине Любек объявил королю войну. После того как в Ютландии вспыхнуло восстание, датская знать объявила о намерении свергнуть Кристиана и заменить его дядей, герцогом Шлезвиг-Голштинским, будущим Фредериком I. Тогда Кристиан, еще оставаясь любимцем простолюдинов, из-за угроз со всех сторон решил бежать в Нидерланды, надеясь получить помощь императора. 14 апреля 1523 г. он покинул Копенгаген вместе с женой и тремя оставшимися в живых детьми. Взяв с собой драгоценности и государственные документы, он отправился в путь с небольшим флотом примерно в двадцать кораблей. По пути флот попал в шторм, и король спасся чудом.
Большую часть изгнания король и королева провели в странствиях по Европе в поисках поддержки, надеясь в будущем вернуться в свое королевство. Вскоре после прибытия в Нидерланды они посетили Англию, встретились с Генрихом VIII, его женой, теткой Изабеллы королевой Екатериной Арагонской, и кардиналом Томасом Уолси (Вулси). Со временем изгнанный король стал злить своего шурина Карла V. Разъяренный тем, что Карл V не оказал ему никакой помощи в возвращении престола, Кристиан начал нападать и грабить земли в Нидерландах. Изабелла всегда оставалась верной мужу на протяжении всего их изгнания, отказавшись покинуть его, даже когда Фредерик I предложил ей пенсию и возможность вернуться в Данию. Настаивая на том, что ее место рядом с мужем, она заявила, что будет продолжать любить и поддерживать его до конца своей жизни. Возможно, в доказательство этого, к ужасу ее католических родственников, она перешла в лютеранство, когда Кристиан отдал предпочтение новой религии. Впрочем, относительно ее истинной веры имеются сомнения, поскольку, когда в возрасте двадцати четырех лет она умерла в 1526 г. в Генте, ее на смертном одре посетили и католический, и протестантский священники. Наконец столетия спустя ее останки вместе с останками ее мужа перезахоронили в Оденсе.
В неопределенные времена Реформации Кристиан II, как и многие другие, колебался, прежде чем окончательно решить, какую религию исповедовать. Познакомившись с учением Мартина Лютера, какое-то время он отдавал предпочтение протестантской вере, но, узнав, что и Фредерик, и шведский король Густав Ваза покровительствуют в своих странах лютеранству, вернулся к католицизму. Это предполагает определенный прагматизм с его стороны. Изменение взглядов Кристиана отчасти было вызвано желанием умилостивить папу и обратиться к недовольным датским католикам, которым теперь не терпелось помочь ему вернуть трон. Руководствуясь этим стремлением, в 1531 г. Кристиан убедил голландцев предоставить ему необходимые корабли и припасы для вторжения. Хотя он потерял большую часть нового флота во время очередного шторма, ему удалось высадиться в Норвегии. Хотя его признали местные жители, вскоре против него выступил датско-ганзейский флот. Кристиан, столкнувшись с истощением запасов и противодействием верных Фредерику людей, наконец согласился сдаться дяде. Хотя Кристиану пообещали свободный выезд из страны, его приговорили к пожизненному заключению и заточили в крепость Сеннерборг. Здесь в течение следующих пятнадцати лет Кристиан оставался в самых суровых условиях, пока в конце концов его не перевели на более сносное содержание в замок Калунборг. После этого всю оставшуюся жизнь он жил вполне комфортно, временами даже принимая участие в охоте. Заключенный в общей сложности на двадцать семь лет, он пережил двух своих детей и обоих сменившихся датских королей.