Несмотря на борьбу Кристиана III за мир, его сын Фредерик II вскоре после вступления на престол в 1559 г. столкнулся с новыми противоречиями. На этот раз восстание вспыхнуло в Диттсмарке, в районе Шлезвига, где крестьяне долгое время требовали самостоятельности от местного дворянства. Хотя новый король смог вскоре подавить восстание, к тому времени Дания, как и большая часть Балтийского региона, втянулась в войну, которая разразилась после вторжения царя Ивана IV в Ливонию годом ранее. Фредерику, однако, удалось избежать какого-либо большого участия в этом конфликте, назначив своего младшего брата Магнуса в епископат Эстонии – вотчины царя. Хотя его тетка была первой женой Густава Вазы, отношения Фредерика II со Швецией складывались менее успешно, и через четыре года после его вступления на престол, в 1563 г., между двумя странами снова вспыхнул конфликт. Эта Северная семилетняя война дорого обошлась обеим сторонам, создав сложности и ближайшему окружению короля. Фредерик II никогда не был близок со своей матерью Доротеей и теперь обнаружил, что она тайно пыталась устроить свадьбу его брата Магнуса с его кузиной Софией, сестрой нового короля Швеции Эрика XIV. Хотя план Доротеи провалился, разгневанный Фредерик обвинил Доротею в предательстве. Затем он сослал ее на всю оставшуюся жизнь в замок Сеннерборг на остров в Ютландии, бывшую тюрьму Кристиана II, которую она и ее муж не так давно расширили и отремонтировали. Этот замок, который они построили в стиле ренессанс, больше не существует. Позже он был перестроен в стиле барокко их потомком Фредериком IV, но новая часовня, которую Доротея заказала вскоре после своего ареста, сегодня представляет собой лучше всего сохранившуюся лютеранскую часовню; среди прочих предметов там есть подлинная купель и внушительных размеров орган.
Всего через три с половиной недели после того, как Фредерик вступил на престол, бывший король Кристиан II умер в тюрьме. Это случилось именно в то время, когда его дочь герцогиня Кристина Лотарингская начала кампанию по возвращению своей семье королевского престола Дании. Хотя в 1561 г. она возродила предложение Кристиана III о бракосочетании Фредерика II с ее дочерью Ренатой, два года спустя, когда разразилась Северная семилетняя война, она предпочла другого возможного зятя, Эрика XIV Шведского. Несмотря на предложение Кристины собрать армию в его поддержку, ее предложение отклонили, когда он предпочел жениться на своей любовнице, а когда Рената вскоре стала женой Вильгельма Баварского, Кристина наконец отказалась от притязаний на датский трон.
Поскольку Фредерик II всегда хотел восстановить Кальмарскую унию, ожесточенная война с его шведским кузеном продолжалась. В 1570 г. ситуация для короля стала настолько сложной, что какое-то время он угрожал отречься от престола. Тем не менее до конца года в Штеттине был подписан мир, а с окончанием военных действий датский король наконец признал, что Кальмарская уния исчезла навсегда. Теперь Дания стала ведущей страной в Балтийском регионе, построив после восшествия на престол Кристиана III самый большой и современный флот в Европе. Для покрытия военных расходов Фредерик увеличил доход за счет повышения зундских пошлин, с этого времени взимая плату в соответствии со стоимостью отдельных грузов, провозимых через Эресунн. Поскольку объемы международной торговли с годами возросли, пошлины позволили ему не только вернуть Дании прежнее прочное финансовое положение, но и приступить к новому крупному строительству. Помимо основания нового города Фредрикстада в Норвегии, он приказал воссоздать в городе Хельсингер (Эльсинор) замок Эрика Померанского Кроген, с этого времени переименованный в Кронборг. Это внушительное здание в стиле ренессанс в самом узком месте пролива Эресунн позже прославилось благодаря шекспировской пьесе «Гамлет», которая основана на древней датской легенде, впервые изложенной в XII в.