В 1743 г. Гольдони вынужден был покинуть Венецию. В 1745 г. им в сотрудничестве с гениальным актером комедии масок А. Сакки был сочинен сценарий «Слуга двух господ», на основе которого он впоследствии написал литературный текст этой комедии (1753).
Второй период творчества Гольдони (1748—1753) связан с его работой для труппы Дж. Мадебака в Венеции.
В 1748—1750 гг. Гольдони создал ряд интересных комедий, высмеивающих быт и нравы итальянской аристократии: «Хитрая вдова», «Кавалер и дама, или Чичисбеи», «Семья антиквария», «Честная девушка», «Добрая жена». В последних двух комедиях Гольдони одним из первых в драматургии Просвещения сделал главной положительной героиней простую девушку из народа и показал ее на фоне трудовой Венеции.
«Хитрая вдова» и особенно «Честная девушка» имели шумный успех у демократического зрителя, но навлекли на их автора яростные нападки аристократии и сторонников классицизма. Против Гольдони выступил иезуит П. Кьяри, попытавшийся спародировать «Хитрую вдову» в комедии «Школа вдов». Кьяри поддерживала венецианская инквизиция. «Хитрая вдова» была запрещена. Но Гольдони не сдался. В следующий театральный сезон (1750—1751) он написал и поставил шестнадцать новых комедий в разных жанрах, по-прежнему социально острых по содержанию и новаторских по форме: «Щепетильные женщины», «Кофейня», «Лгун», «Льстец», «Памела», «Истинный друг», «Честный авантюрист», «Бабьи сплетни» и др. Знаменитый в истории итальянского театра сезон шестнадцати комедий закончился подлинным триумфом Гольдони и полной победой его реформы.
Основные теоретические принципы просветительской реформы итальянского театра были изложены Гольдони в комедии-манифесте «Комический театр» (1750), в предисловии к первому изданию его комедий (1750), в «Мемуарах», а также в комедиях «Мольер» (1751), «Теренций» (1754), «Торквато Тассо» (1755). Гольдони требовал от комедии прежде всего верности «природе», действительности, понимая это как правдивое воссоздание человеческих характеров: «Комедия есть отражение жизни, и, следовательно, все в ней должно быть правдоподобно». Гольдони хотел, чтобы не только «главный характер был силен, оригинален, ясен», как это было в драматургии французского классицизма, но чтобы «почти все, даже только эпизодические фигуры тоже были характерами». Кроме того, он придавал большое значение правдивому воспроизведению среды, обстоятельствам, в которых действовали его персонажи (В этом смысле особенно показательны были «Кофейня» и «Бабьи сплетни»). Характеры в комедиях Гольдони оказались социально детерминированы.
Вместе с тем требование верного воспроизведения «природы» было неотделимо для Гольдони от просветительской идейно-воспитательной целенаправленности драматургии. «Комедия, — утверждал он, — которая является или должна бы являться школой нравственности, должна выводить человеческие слабости только для поправления их». Поэтому во второй период творчества Гольдони, подобно большинству просветителей XVIII в., считал, что в центре комедии должен находиться положительный герой, воплощающий в себе нравственные идеалы эпохи: «Если ставишь себе целью пробуждать добрые чувства, то не лучше ли привлекать сердца красотой добродетели, чем мерзостью порока?»
К 1750 г. в творчестве Гольдони зарождается тип патетической «серьезной» комедии, непосредственно предвосхищающей просветительскую драму Дидро, Бомарше, Мерсье («Памела», «Истинный друг», «Добрая жена»). Однако, ориентируясь по-просветительски на «природу», дававшую ему «образцы добродетели и добрых нравов», Гольдони всегда учитывал особенности комедийного жанра. «Комедия, — утверждал Гольдони, — являясь простым подражанием природе, не отказывается от изображения добродетельных и трогательных чувств с тем, однако, чтобы не быть лишенной забавных и комических положений, которые образуют главную основу ее существования».
В начале второго периода творчества Гольдони не отказался еще полностью от масок. Во всех его комедиях, за исключением «Памелы», действовали Панталоне, Бригелла, Арлекин, Доктор. Однако они претерпели существенные изменения, трансформируясь в характеры и получив определенное социальное лицо и положение. Так, Панталоне из похотливого «комического старика» комедии дель арте превратился в комедиях Гольдони в добродушного «отца семейства», в честного венецианского купца XVIII в., несколько консервативного, но героически отстаивавшего свое человеческое достоинство. Это был совершенно новый характер.