Карманный справочник врача. Основы геронтологии

Транскрипционные факторы, обеспечивающие устойчивость к стрессам (FOXO, HSF-1). Группа белков FOXO играет важную роль в ответе на различные виды стресса и регулирует широкий спектр реакций клетки: изменение метаболизма, дифференцировку, апоптоз и старение. В результате дефосфорилированный транскрипционный фактор FOXO перемещается в ядро, что приводит к остановке роста клетки (через транскрипцию гена р27 – ингибитора циклин-зависимых киназ) и увеличению устойчивости к стрессу, повышая продолжительность жизни организмов.

К FOXO-регулируемым относятся такие гены продолжительности жизни, как гены супероксиддисмутазы и каталазы, аполипопротеина C–III, белков теплового шока и белка репарации GADD45. Сверхактивация генно-инженерными методами некоторых из этих генов (супероксиддисмутазы, каталазы и белков теплового шока) способна приводить к увеличению продолжительности жизни модельных животных.

Еще один транскрипционный фактор, HSF-1, индуцируется в ответ на тепловой шок и контролирует гены ответа на стресс, ответственные за увеличение продолжительности жизни, такие как гены малых белков теплового шока. HSF-1 генетически взаимодействует с FOXO, по крайней мере у нематод.

Гормон Klotho. Мутация в гене Klotho приводит к уменьшению, а сверхэкспрессия – к увеличению продолжительности жизни мышей. Кодируемый данным геном пептидный гормон ингибирует эффекты инсулин/IGF-1-пути, увеличивая устойчивость к окислительному стрессу на уровне клетки.

Адапторный белок p66(Shc). У мышей с мутацией в гене p66 наблюдается увеличение продолжительности жизни. В норме этот ген, в ответ на р53-зависимую активацию, увеличивает выработку активных форм кислорода в клетке и вызывает ее апоптоз.

Другие гены долголетия. Помимо вышеперечисленных генов, к долгожительству модельных животных могут приводить:

• сверхэкспрессия генов репарации окисленных белков (метионинредуктазы), генов протеосомы, автофагии,

• а также выключение ряда митохондриальных белков (например, субъединиц белков электронотранспортной цепи) и регуляторов функции рибосом.

В то время как сверхактивация первой группы генов позволяет эффективнее утилизировать внутриклеточный «мусор», накапливающийся в постмитотических клетках с возрастом, ингибирование генов второй группы позволяет замедлить метаболизм, сэкономив энергетические ресурсы.

Естественные полиморфизмы и продолжительность жизни. До сих пор нет четкого ответа на вопрос, полиморфизм каких генов является причиной внутривидового варьирования продолжительности жизни. На эти вопросы позволяет ответить исследовательский подход, получивший название «анализ локусов количественных признаков» (QTL).

Анализ QTL у нематод, дрозофил и мышей привел к обнаружению десятков генов, вовлеченных в естественный полиморфизм ПЖ, и подтвердил участие в естественном полиморфизме ПЖ практически всех известных «геронтогенов». Анализ QTL позволил выявить и ряд новых генов, связанных с долгожительством. У дрозофил с помощью QTL была обнаружена причастность к старению генов дофа-декарбоксилазы (Ddc), а также генов Shuttle craft (stc) и ms(2)35ci. Ген Ddc кодирует фермент, необходимый для выработки дофамина и серотонина в ЦНС и гиподерме. Ген stc, экспрессируемый в мозге и яичниках мух, является гомологом человеческого гена NF-X1, кодирующего транскрипционный фактор РНК полимеразы II.

О гене ms(2)35Ci известно только то, что это рецессивная аллель, в гомозиготе приводящая к стерильности самцов.

Резюме

Продолжительность жизни является видовым признаком, что дает основание для применения генетических методов изучения старения. Классические методы – исследование наследуемости долгожительства и врожденных прогерий. Современные методы основаны на методах генной инженерии и направлены на:

• выяснение основной группы генов, определяющих нормальное старение и долгожительство их аллелей;

• выяснение генов наследуемости преждевременного старения, генных моделей старения;

• выявление генов клеточного старения;

• изучение генов, которые могут быть биомаркерами старения (изменение экспрессии генов с возрастом);

• изучение генов естественного полиморфизма продолжительности жизни внутри вида;

• изучение видоспецифических генов долголетия.