В начале февраля 1913 года полицейский надзор за Туполевым сняли, и осенью он смог восстановиться в ИМТУ, где продолжил обучение и работу в аэродинамической лаборатории, появившейся в вузе вместо старого кружка. Он проявлял недюжинные способности как исследователь и конструктор, считаясь самым активным учеником Н.Е. Жуковского. Когда началась Первая мировая война, то военное ведомство обратилось к Жуковскому за помощью по вопросам, связанным с находившимися на вооружении самолетами. И летом 1916 года было организовано первое Российское авиационное расчетно-испытательное бюро, главой которого стал Жуковский, а одним из помощников – Туполев. За 1916 год Андрей Туполев провел несколько аэродинамических расчетов и, по рекомендации Жуковского, его привлекли к работе в комиссии, разрабатывающей стандарты прочности аэропланов. В этом же году Туполев некоторое время руководил проектом создания гидроплана на заводе «Дукс», но технический директор завода привез патент на производство французской модели. Туполеву не лично, а через людей сообщили, что будут строить другой самолет, а не тот, который спроектировал он. Начинающий авиаконструктор обиделся, забрал чертежи и ушел. Впоследствии он использует свои схемы для работы над дипломом.
Революция в России не изменила деятельность Расчетно-испытательного бюро. В конце лета 1918 года Туполев стал руководителем направления аэродинамических расчетов и проектирования приборов. Также в этом году он с отличием защитил проект «Опыт создания гидроплана по данным испытаний в аэродинамических трубах» и получил звание инженера-механика. Не обошел он стороной и преподавательскую деятельность, начав в 1920 году в Московском высшем техническом училище (МВТУ) курс по основам аэродинамического расчета. В следующем году Туполев уже читал и «Теорию аэропланов», и «Теорию гидропланов», «Нормальное и специальное проектирование гидропланов» и курс «Гидроавиация» в институте Н.Е. Жуковского.
Дальнейшее развитие самолетостроения в России нуждалось в создании мощной научно-исследовательской базы. Жуковский и его ближайшие сподвижники выдвинули идею организации аэрогидродинамического института, ее поддержал лично В.И. Ленин. В декабре 1918 года Центральный аэрогидродинамический институт (ЦАГИ) начал свою деятельность. Возглавил его Жуковский, а Туполев стал начальником авиационного отдела. Кроме аэрогидродинамических задач, в институте уделялось внимание и другим важным темам, таким как авиационные сплавы, защита их от коррозии, авиационные моторы, методика летных испытаний и т. д.
После смерти Жуковского Туполев дальше стал развивать и расширять ЦАГИ, он постоянно привлекал ученых из других областей науки, чтобы в сотрудничестве решать возникающие вопросы. Он задался целью создать новую отрасль – авиационную промышленность, чтобы массово проектировать и производить самолеты. В 1924 году Туполев предложил руководству страны основать металлургическую базу для самолетостроения. «Андрей Николаевич отчетливо понял бесперспективность применения дерева для самолетов. Для него стало очевидным, что будущая авиация, и особенно тяжелая, должна базироваться только на металле. Но для этого требовалась специализированная металлургическая база легких сплавов», – рассказывал Иосиф Незваль, помощник Туполева. Предложение авиаконструктора одобрили. И в 1930‑х годах появились легкие магниевые сплавы, в конце 1940‑х – высокопрочные алюминиевые для скоростных самолетов, и в конце 1960‑х – новые теплостойкие сплавы на основе алюминия для сверхзвуковых машин. Не кто иной, как Туполев, первым использовал высокопрочную сталь хромансиль, стеклотекстолит и другие неметаллические материалы, они разрабатывались и исследовались в специальной лаборатории.
Но вернемся к 1924 году, когда конструктор создает первый советский цельнометаллический самолет АНТ‑2, построенный из кольчугалюминия, используя свой опыт проектирования и постройки цельнометаллических аэросаней для Красной армии. Туполев лично руководил на заводе опытными плавками, пока работники не освоили новый материал. Затем через год увидел свет первый серийный советский цельнометаллический самолет АНТ‑3. На этом самолете в 1926 году летчик М.Хромов и бортмеханик В.Радзевич в течение трех дней посетили столицы многих стран Европы. Полет стал одним из первых успехов советской авиации.