Традиция отправлять юных отпрысков изучать тонкости банковского дела являлась характерной чертой семейства Веспуччи. Кузен Марко — Америго — в свое время будет отправлен в Испанию, в порт Кадис, ставший отправной точкой в легендарном путешествии Америго Веспуччи к берегам Америки, названной в его честь. Возвращаясь к истории юного Марко, следует отметить, что пребывание его в Генуе сказалось весьма благотворно на развитии дальнейших отношений между семьями. Будучи принят в качестве почетного гостя в доме Гаспаре Каттанео, юноша пылко влюбился в красавицу Симонетту. Неизвестно, отвечала ли Симонетта чувствам юноши, что, впрочем, не могло нарушить планы семейств, чей капитал на фоне падения могущества Константинополя требовал финансовой поддержки. Брак между двумя крупными финансовыми семействами пришелся как нельзя кстати, и здесь же, в Генуе, семейства договорились о предстоящей свадьбе.
После бракосочетания молодые уехали во Флоренцию, чтобы в дальнейшем свить свое семейное гнездышко в доме Барго д’Оньисанти. Приезд во Флоренцию юной красавицы не был оставлен без внимания со стороны братьев Медичи — Лоренцо и Джулиано, вступивших в управление городом-республикой после кончины отца. Местом официальных приемов Медичи был избран дворец на Виа Ларга. Впервые явившаяся на прием Симонетта заставила на следующий день говорить о себе всех взрослых мужчин Флоренции. Ее поразительная красота, почти детская невинность черт лица, изящество и грациозность, дополняемая легкостью и непринужденностью, неизменно проявляемыми красавицей в общении, сделали ее уже с первых мгновений пребывания во дворце первой красавицей Флоренции, сводящей с ума мужчин. Братья Медичи не стали исключением и уже спустя несколько дней с момента пребывания Симонетты во Флоренции давали в ее честь великолепный пир на вилле Кореджи, вслед за которым последовали не менее помпезные приемы и праздники.
Самым страстным поклонником юной красавицы был Джулиано Медичи, что не помешало ему уже после смерти Симонетты иметь любовную связь с флорентийкой Фиореттой Горини, родившей младшему из братьев Медичи сына Джулио, впоследствии ставшего папой Климентом VII. Принято считать, что настойчивость Джулиано возымела успех, и в 1475 г. Симонетта становится для всех окружающих официальной любовницей Джулиано Медичи.
Старший брат Джулиано, Лоренцо Великолепный, также был пленен красотой юной прелестницы. Однако, проводя большую часть времени в управлении республикой, он не мог себе позволить проявлять настойчивость, добиваясь Симонетты, в отличие от своего младшего брата, уделявшего больше времени пирам и турнирам. К тому же у Лоренцо уже была своя прекрасная дама по имени Лукреция Донати, и он был женат. Верной спутницей Лоренцо Медичи была Клариче (Кларисса) Орсини, происходившая из знатного и богатого семейства Джакопо Орсини. Клариче родилась в Риме в 1453 г. Невесту для Лоренцо выбирала его мать Лукреция Торнабуони, которая прекрасно понимала, как важно, чтобы рядом с ее мальчиком была верная и достойная спутница. В 1469 г. молодые скрепили свой брачный союз. Лучшим подтверждением правильности выбора Лукреции стало рождение в этом союзе девятерых детей. Ее жизнь оборвалась в 1488 г. Причиной смерти стал туберкулез, который очень быстро привел несчастную женщину к безвременной кончине. И все-таки именно Лоренцо Медичи, а не Джулиано заказывал Сандро Боттичелли портреты флорентийской красавицы Симонетты, недосягаемой и прекрасной, как звезда.
Впервые официальное представление Симонетты как дамы семейства Медичи произошло во время рыцарского турнира, состоявшегося, согласно официальным хроникам, 28 января 1475 г. во Флоренции на пьяцце Санта-Кроче. Этот турнир был назван «Турнир Джулиано». Поводом для проведения турнира стало удачное заключение союза между Миланом, Венецией и Флоренцией 2 ноября 1774 г., справедливо оцениваемое современниками как выдающийся дипломатический успех. День рыцарского турнира удивительно совпал с днем рождением Симонетты, что вряд ли могло быть случайностью.
Одним из главных претендентов на звание первого рыцаря был Джулиано, снискавший к тому времени заслуженную славу одного из лучших бойцов рыцарских поединков. Неся в себе отголосок средневековой культуры, рыцарский турнир предполагал избрание дамы сердца. Появление на поле Джулиано, сопровождаемого оруженосцем, в руках которого развивался штандарт, написанный специально для этого случая Сандро Боттичелли, изобразившим впервые Симонетту в образе Афины Паллады с копьем и щитом с головой Медузы Горгоны, не оставляло сомнений в том, что дамой Джулиано будет несравненная Симонетта Веспуччи. В этом турнире победа досталась Джулиано Медичи, провозгласившему Симонетту Веспуччи не только королевой турнира, но и дамой своего сердца.