Невидимый страж. Как иммунитет защищает нас от внешних и внутренних угроз

Примером первого подхода может служить использование противотуберкулезной вакцины BCG для лечения некоторых разновидностей рака мочевого пузыря. Оказалось, что если в полость прооперированного мочевого пузыря в течение нескольких дней после операции вводить раствор вакцины, сделанной на основе ослабленной туберкулезной палочки, то вероятность рецидива злокачественной опухоли уменьшается в несколько раз. Замечательно, что, как и с бактериальными вакцинами Коли, этот эффект до сих пор до конца не объяснен. Очевидно, однако, что речь идет о неспецифической активации местного иммунитета, причем в первую очередь врожденного. Примером второго подхода является терапия на основе ингибиторов контрольных точек иммунитета, для разработки которой исследователям пришлось разобраться в тонких механизмах регуляции активности Т-лимфоцитов.

На примере работы Т-клеточных рецепторов мы увидели, что в активации иммунного ответа важную роль играют прямые клеточные взаимодействия, когда и лиганд (антиген в составе комплекса MHC), и рецептор (TCR) являются мембранными белками. Оказалось, что такие взаимодействия важны не только для активации лимфоцитов, но и для настройки их активности.

За деликатное управление процессами активации и ингибирования иммунного ответа Т-клеток помимо цитокинов отвечают пары лигандов-рецепторов, названные контрольными точками иммунитета, или immune checkpoints. Это еще один пример «удачной» биологической терминологии вроде упоминавшихся выше клеток Лангерганса, не имеющих ни малейшего отношения к островкам Лангерганса. Дело в том, что словом «checkpoints» в молекулярной биологии уже давно описывают определенные процессы, происходящие в клетке во время деления. Требуется изрядное напряжение умственных способностей, чтобы разобраться, что cell cycle checkpoints и immune checkpoints не имеют между собой ничего общего. К тому же по-русски оборот «контрольная точка» выглядит громоздко, ненаучно и вызывает ассоциации с контрольным выстрелом наемного убийцы. Всякий раз, когда в научно-популярном тексте мне приходится писать «ингибитор контрольных точек иммунитета, блокирующих иммунный ответ», ценитель богатства и изящества русского языка во мне корчится от боли. Впрочем, мы давно уже убедились, что иммунология – наука не для слабонервных, так что контрольной точкой больше, контрольной точкой меньше…

Immune checkpoints, как и цитокины, бывают двух типов – активирующие и угнетающие активность иммунных клеток, и конечный результат будет зависеть от баланса этих двух сигналов. В норме ингибирующие контрольные точки позволяют удерживать активность лимфоцитов в пределах разумного, а также регулируют своевременное затухание иммунного ответа. Происходит это следующим образом. На поверхности наивных Т-клеток присутствует много активирующих рецепторов контрольных точек и мало ингибирующих, однако активация TCR запускает не только иммунный ответ, но и производство ингибирующих checkpoints. Их уровень постепенно нарастает, и в результате через 7–10 дней острый Т-клеточный ответ начинает затухать.

Этот способ регуляции называется… называется… Правильно – отрицательная обратная связь!

В норме checkpoints контролируют баланс между эффективностью и безопасностью иммунной системы – мыши, у которых гены ингибирующих точек искусственно выключали, страдали от сильнейших аутоиммунных расстройств. Однако опухоли используют эту систему для подавления местного иммунитета.

Классическим примером такого молекулярного «злоупотребления» является синтез лигандов к рецептору PD1 на поверхности клеток многих злокачественных опухолей. PD1 – один из наиболее хорошо изученных ингибирующих checkpoints. Взаимодействие этого рецептора, находящегося на поверхности Т-клеток, с его лигандами приводит к резкому снижению активности Т-лимфоцитов. Такие ослабленные лимфоциты не способны эффективно уничтожать раковые клетки. Если опухоль синтезирует много лигандов к PD1, то она становится фактически неуязвима для Т-киллеров.

Но что, если попробовать помешать этому взаимодействию? Как мы уже знаем, к белкам, присутствующим на поверхности клеток, достаточно легко можно получить моноклональные антитела и таким образом заблокировать их взаимодействия. Эксперименты показали, что, если заблокировать PD1 или его лиганды, активность Т-клеток в опухоли восстанавливается и они начинают эффективно уничтожать раковые клетки.

Другой контрольной точкой, выбранной для разработки иммунотерапии нового типа, стал белок CTLA4. В норме он играет важную роль в регуляции (ограничении) первичной активации (прайминга) лимфоцитов и сдерживании аутоиммунных реакций, а в опухолях снижает антираковый иммунный ответ.