Невидимый страж. Как иммунитет защищает нас от внешних и внутренних угроз

Мужчины меньше подвержены опухолям, связанным с папилломавирусом (хотя он увеличивает риск рака полового члена), но и им рекомендуется прививаться, чтобы не заражать своих партнерш. Есть надежда, что в ближайшие десятилетия эту разновидность раков удастся полностью обуздать. Во многих странах прививка против вирусов папилломы человека включена в государственный календарь прививок. В России ее можно сделать за свой счет, и, право же, это одна из лучших возможных инвестиций в собственное здоровье и здоровье своих детей.

Глава 34 УДИВИТЕЛЬНЫЕ ХИМЕРЫ

Еще один перспективный метод иммунотерапии рака – на основе химерных рецепторов антигена (chimeric antigen receptor, CAR) – настолько сложен и высокотехнологичен, что заслуживает отдельной главы. В первой части книги мы познакомились с двумя формами антигенраспознающих рецепторов. Одни из них, В-клеточные рецепторы, синтезируются в двух вариантах – как мембранносвязанные рецепторы и как водорастворимые антитела. Другие – Т-клеточные рецепторы, активирующие два типа Т-клеток: Т-киллеры, способные прямо убивать зараженные и раковые клетки, и Т-хелперы, синтезирующие необходимые цитокины.

Гибридомная технология позволяет легко выращивать В-клетки и отбирать нужные антитела. Однако прямая антительная терапия рака – выработать антитела к какому-нибудь белку на поверхности раковых клеток – имеет свои ограничения. Опухоли типа НЕR2-позитивного рака молочной железы являются скорее исключением, чем правилом. Далеко не все опухоли имеют столь явные маркеры, и даже в тех случаях, когда подходящий белок-мишень вроде бы есть, не все они оказываются одинаково чувствительны к такому лечению.

Это относится прежде всего к так называемым ракам крови (лимфомам, лейкозам и другим), при которых злокачественному перерождению подвергаются клетки, циркулирующие поодиночке. Видимо, антительный сигнал от одной-единственной клетки оказывался недостаточно сильным, чтобы как следует «расшевелить» окружающие клетки врожденного иммунитета. Здесь могли бы помочь клетки-киллеры, однако задача получения Т-клеток с достаточно сильной реакцией на опухолевые антигены очень непростая. Подавляющее большинство таких клеток погибает еще на стадии созревания, ведь многие раковые антигены – это обычные для организма белки, которые просто производятся в избыточном количестве, как уже упоминавшийся HER2. Одним словом, рак крови не слишком хорошо поддается терапии антителами.

Вот если бы в нашем распоряжении была молекула, объединяющая в себе способность антител связывать любой интересующий нас антиген и способность рецептора TCR активировать Т-клеточный ответ… «А почему бы, собственно, и нет?» – задумался однажды израильский иммунолог Зелиг Эшхар. В 1980-е методы молекулярной биологии еще не достигли той точности и изощренности, которую мы имеем сейчас, однако задача получения «химеры» – белка, в котором объединялись бы фрагменты нескольких белков, – уже была по плечу ученым. Для этого требовалось взять два гена, «отрезать» лишнее, «сшить» нужные фрагменты и поместить получившийся искусственный ген назад в клетку.

Это описание может создать впечатление обманчивой простоты, хотя на самом деле задача очень сложна. Эшхару пришлось потратить несколько лет, прежде чем в 1985 году он смог получить работающий химерный рецептор. Разумеется, эта первая «химера» хромала на обе ноги и не годилась для клинического использования. Но начало было положено! Дальнейшее развитие метода становилось делом техники.

Техника, однако, не поспевала за творческой мыслью ученых – лишь в 2000-х годах в руках у исследователей оказались подходящие инструменты. Речь идет прежде всего о методах доставки отредактированных генов в Т-клетку. Попутно ученые усложняли конструкцию рецептора-«химеры», чтобы сделать его более эффективным. Если первое поколение CAR-T (сhimeric аntigen receptor – так назвали новую технологию) содержало рецептор, состоявший из двух функциональных доменов, то последние поколения приобрели способность не только активировать Т-киллеры, но и усиливать производство вспомогательных цитокинов. Таким образом, модифицированные клетки имели свойства одновременно Т-киллеров и Т-хелперов, что должно было повысить их эффективность.

Клиническое испытание нового метода состоялось лишь в 2010 году – 25 лет спустя после первой публикации! Первым пациентом стала Эмили Уайтхед, шестилетняя девочка с острым лимфобластным лейкозом. Лечение проводил доктор Карл Джун из Пенсильванского университета, потративший несколько лет на доведение экспериментальной технологии до того уровня, чтобы ее разрешили проверить на людях.