Приобретение США Луизианы осложнило их и без того натянутые отношения с Испанией. Правящие круги последней считали, что североамериканское государство представляет потенциальную угрозу испанским владениям в Западном полушарии. Администрация испанского губернатора в Новом Орлеане мало считалась с интересами США. Между тем, свобода торговли по Миссисипи имела колоссальное значение для всего американского Запада, а также южных штатов. Только в 1795 г. в Мадриде был заключен выгодный для США договор: подписав секретное соглашение с Францией и опасаясь неминуемого обострения отношений с Англией, с одной стороны, и боясь англо-американского сближения после заключения «договора Джея», с другой, испанское правительство было по-настоящему заинтересовано в урегулировании разногласий с американцами. Договор 1795 г. закреплял границы Соединенных Штатов с тогдашними испанскими владениями – Луизианой (по Миссисипи) и Флоридой (по 31-й параллели), предоставлял американским гражданам право свободного судоходства по всей протяженности Миссисипи и выхода в море.
Когда США купили Луизиану, ее границы в соглашении точно не определялись, и администрация Джефферсона объявила, что Луизиана включает в себя также и Флориду, и американцы, следовательно, должны стать хозяевами обеих областей. Испания опротестовала эти притязания, но правительственные чиновники США в целях давления на Мадрид продолжали использовать угрозы, шантаж, подкуп. В 1810 г. они оккупировали Западную Флориду, а в 1818 г. – Восточную Флориду. Не располагавшая реальными возможностями отстоять свои территории Испания уступила Флориду. Трансконтинентальный договор 1819 г. устанавливал испано-американскую границу по рекам Сабин, Ред-Ривер, Арканзас и далее к западу от Скалистых гор – по 42-й параллели до Тихоокеанского побережья. Рабовладельцев Юга весьма интересовало и еще одно владение Испании – о. Куба в Вест-Индии. В 1848 г. президент Полк дал указание начать секретные переговоры с Испанией о покупке Кубы за 100 млн. долл. Мадрид ответил отказом. Тогда южные штаты предоставили свою территорию для организации флибустьерских экспедиций, которые трижды высаживались на Кубе с целью поднять там восстание против испанских властей и инспирировать обращение кубинцев с просьбой о включении острова в состав США на правах штата. Эти акции потерпели неудачу.
В апреле 1854 г. американское правительство снова предприняло попытку приобрести Кубу, предложив на сей раз 130 млн долл., однако столь же безуспешно. Рабовладельцы Юга, пользуясь участием Англии и Франции в Крымской войне, активизировали политическую кампанию за аннексию Кубы. По указанию госдепартамента американские дипломатические представители в Лондоне, Париже и Мадриде в октябре 1854 г. разработали в бельгийском городе Остенде программу действий в кубинском вопросе. Утверждая, будто интересы безопасности США требуют немедленного присоединения Кубы, они рекомендовали вновь попытаться убедить Испанию продать остров. Если же это предложение будет отклонено, то следует прибегнуть к силе. Несмотря на свой секретный характер, «Остендский манифест» быстро стал достоянием гласности, вызвав крайне отрицательную реакцию Испании, поддержанной Англией и Францией. Госдепартаменту ничего не оставалось, как дезавуировать этот документ.
В середине 30-х гг. чрезвычайно осложнились отношения США с их новой соседкой – Мексикой, бывшим владением испанской короны, провозгласившей независимость в 1821 г. Камнем преткновения, в первую очередь, стал обширный, но малонаселенный Техас. Плантаторов-южан привлекали его плодородные почвы и климат, благоприятные для разведения хлопка и других сельскохозяйственных культур. Вместе с тем, господствующим классам Юга, чтобы обеспечить политическое преобладание в Союзе, необходимо было образование новых рабовладельческих штатов к западу от Миссисипи. Согласно американо-испанскому Трансконтинентальному договору США признали Техас составной частью Новой Испании, а в 1828 г. США вынуждены были заключить с Мексикой соглашение о границе, подтверждавшее положения Трансконтинентального договора, т. е. признание Техаса теперь уже частью территории Мексики.