В следующем, 1458 году Мехмед начал первую из кампаний по покорению Греции. Здесь, в разделенной на деспотии Морее, находившейся под бесплодным правлением двух оставшихся в живых представителей династии Палеологов — Димитрия и Фомы, нашли убежище многие представители правящего класса Византии. Братья последнего императора — Константина, — они правили, враждуя друг с другом, соответственно из Патраса (Патры) на западе и Мистры на востоке, с обязательством платить султану дань. Задолженности по выплате дани росли. И султан, перейдя Коринфский перешеек, повел свою армию через всю Западную Морею, встречая лишь незначительное сопротивление со стороны народа, который находился под столь неясным правлением, что еще не успел выработать национальное самосознание. Он оккупировал и разграбил большую часть Западной Мореи, но отложил штурм основной крепости — Коринфа — до возвращения из похода на север. Султан предложил жителям почетную капитуляцию без обращения в ислам. Встретившись с отказом, он осадил тройные стены крепости, стреляя из своей пушки мраморными ядрами, которые тесались тут же на месте, среди руин древнего классического города. После того как две первых стены были проломлены, гарнизон сдался, уступив место янычарам, а два Палеолога согласились на договор, по которому уступали значительную часть бывшей деспотии Константина. Они сохранили кое-какие остатки территории, но с прежним обязательством платить дань.
После этого султан посетил Афины, которые были захвачены турками двумя годами раньше у герцога Флоренции. Османам Афины были известны как «город мудрых», и на Мехмеда, «мудрого и великого проэллинского монарха», произвели большое впечатление реликвии классической Античности. Он особенно восхищался Акрополем. Султан великодушно обошелся с афинянами, подтвердив их гражданские свободы и освобождение от налогов, но особенно восхитил их тем, что после краха Римско-католической церкви даровал привилегии ортодоксальному клиру.
Братоубийственная вражда между двумя деспотами Палеологами вспыхнула снова вскоре после отъезда султана, причем Димитрий поддерживал турок и договор с ними, а Фома нарушил договор и призвал на помощь войска римского папы. В 1460 году Мехмед еще раз пришел со своей армией в Грецию. Димитрий сначала бежал от него, но в итоге сдал город Мистру и свою деспотию, за исключением Монемвазии, которая противостояла туркам с помощью папских войск. Затем Мехмед намеревался подавить силы деспота Фомы. Но тот вскоре бежал на Запад, оставив свой народ во власть турок.
Таким образом, османы установили господство над всем Греческим полуостровом, за исключением нескольких прибрежных аванпостов, которые могли снабжаться по морю и благодаря этому оставались в руках венецианцев. Отныне там утвердился Pax Ottomanica, сменивший феодальные отношения франков, причем с греческим народом обращались с разумной терпимостью, не перегружая чрезмерными налогами, не беря дань детьми. Грекам разрешалось свободно торговать и выбирать свою собственную местную власть. Вместе с тем христианский мир Запада предпочитал видеть греков народом, угнетенным иноверцами и жаждущим освобождения руками латинян. С течением времени именно Греция сменила Константинополь и Святую землю в качестве цели европейского крестового энтузиазма.
Мехмед II, стремясь возродить Византийскую империю под своим правлением, как свидетельствуют турецкие исторические источники, старался не оставить ни одного «из византийских греков, кого можно было бы назвать королем». Он избавился от Палеологов. Теперь наступила очередь Комнинов. Пришло время уничтожить империю Трапезунда. Великий Комнин, император Иоанн IV, уже фактически отказался от ее независимости, выплачивая султану значительную ежегодную дань. После смерти Иоанна его младший брат, император Давид, выбрал себе в союзники против султана не только его известных европейских врагов — Венецию, Геную и папство, но и его признанного врага в Азии, туркменского правителя Узун-Гасана из племенной конфедерации Белого барана (Ак-Коюнлу). Мусульманин с христианской кровью, связанный с Комнинами брачным союзом, Узун-Гасан создал в Восточной Анатолии мощную оппозицию османам, которая объединила также местных турецких правителей Синопа и Карамана и христианских князей Грузии.