Когда Давид потребовал от султана снять дань, наложенную на его отца, он сделал это через послов Узун-Гасана в Стамбуле, которые предъявили султану и ряд других экстравагантных требований. Султан решил, что пришло время разрушить этот нечестивый союз и наконец разрешить все анатолийские вопросы в османских интересах. В 1461 году Мехмед организовал морскую и сухопутную карательную экспедицию в Азию. Захватив сначала порт Амастри, последний торговый пункт генуэзцев на Черном море, он посредством переговоров забрал себе и город Синоп. Затем отправился походом на земли Узун-Гасана, который, не получив никакой поддержки от своих караманских союзников, отступил в восточном направлении. Его мать, принцесса Сара, христианка сирийского происхождения, прибыла к султану от его имени, нагруженная подарками, и согласилась на мирный договор, по которому Узун-Гасан обязался не помогать Комнинам из Трапезунда. Но когда принцесса Сара попыталась убедить Мехмеда не подвергать себя опасностям, связанным со штурмом города, он ответил: «Мать, в моей руке меч ислама».
Выступив в поход со своими войсками, Мехмед совершил трудный переход через Понтийский горный хребет, в то время как его флот осадил Трапезунд с моря, хотя и без особого успеха. После восемнадцатидневного перехода авангард турецкой армии под командованием Махмуд-паши, великого визиря султана, появился под стенами города. Турки не привезли с собой осадной артиллерии, у них почти не было кавалерии, и, более того, путь снабжения армии был крайне ненадежен. Но император Давид не был воином. Брошенный своим самым могущественным союзником, он не имел желания погибнуть среди развалин города и империи, как это сделал его героический соплеменник, император Константин. Предпочитая мир и выживание, Давид был вполне готов принять предложения, сделанные ему Махмудом через греческого сановника сомнительной лояльности, а султан, в свою очередь, оказался более восприимчивым к миролюбивым призывам принцессы Сары.
Итогом стал мирный договор, не делавший чести грекам, по которому османская армия вступала в Трапезунд без помех. Последний император с семьей и чиновниками двора вместе с их золотом и другим ценным личным имуществом по милости султана были доставлены специальным судном в Стамбул, а Сара была вознаграждена за посредничество подарком в виде горсти драгоценных камней. С населением города османы обошлись не столь лояльно. И мужчины и женщины были обращены в рабство и разделены между султаном и его сановниками, мальчики были зачислены в корпус янычар, а большое число семей было лишено собственности и депортировано в Стамбул для увеличения числа жителей города.
Дни Комнинов тем не менее были сочтены. Не прошло и двух лет, как император Давид снова стал тайно плести интриги против османов с Узун-Гасаном. Султан заключил его в новую тюрьму Семи башен, расположенную внутри городских стен Стамбула, и здесь несколько месяцев спустя Давид и остальные Комнины — его брат, семеро сыновей и племянник — были убиты. Более того, султан распорядился, чтобы их тела не предавались земле, а были брошены на съедение бродячим псам и хищным птицам.
Мехмед в ходе Трапезундской кампании включил в свою империю большую часть северного прибрежного района Малой Азии с тремя важными черноморскими портами. В последующей кампании, имевшей место после смерти в 1464 году Ибрагим-бея, великого эмира Карамана, и развала его династии семью недовольными сыновьями, он аннексировал путем захвата почти весь Караман, воинственного соперника турок на протяжении последних 150 лет. Это должно было привести к фактическому османскому контролю над Киликией и азиатским побережьем Средиземного моря.
Обезопасив таким образом на какое-то время тылы на востоке, Мехмед вновь обратил свой взор на запад. Здесь его целью было не что иное, как полное, неделимое османское господство над всем Балканским полуостровом. Дабы достичь этого, Мехмед теперь должен был «округлить» свою территорию на оконечностях, подобно тому как это было сделано на Греческом полуострове, и консолидировать ее в качестве базы для дальнейших завоеваний в Западной Европе. К северу за Дунаем лежала Валахия, которой правил уже упоминавшийся Влад Дракул, иначе Дракула, один из монстров мировой истории. Его жестокость намного превосходила все известные примеры, обычные для того века, и сделала его одним из чудовищных персонажей легенды.