Продолжая свою преподавательскую деятельность, издал ряд популярных рассуждений, диалогов и проповедей о различных богословских вопросах. Все эти сочинения отличаются живым и остроумным изложением и стремлением к критическому анализу. Несмотря на полученное в юности католическое образование, Феофан являлся заклятым противником всего католического в науке и жизни и поклонником новой европейской науки, созданной Ф. Бэконом и Р. Декартом; он решительно выступал с резким, принципиальным отрицанием всякого авторитета духовенства как учительского сословия, требуя свободного, критического отношения ко всем научным и жизненным вопросам и опровергая старую теорию о первенстве духовной власти над светской и вообще о первенстве духовенства над всеми прочими сословьями.
Петр I, узнав образ мыслей о. Феофана и убедившись в его выдающихся способностях, в 1716 году вызвал его в Петербург для осуществления реформы церкви.
Здесь сначала о. Феофан выступил в качестве проповедника-публициста, разъясняя действия правительства и доказывая необходимость преобразований, а также осмеивая и сатирически обличая ее противников. Из этих проповедей особенно замечательны слово о царском путешествии за границу и «Слово о власти и чести царской» (1718 г.), посвященное доказательству необходимости для России неограниченного самодержавия, причем проповедник особенно вооружался на «богословов», полагавших, что власть духовная выше светской.
Феофан Прокопович проповедовал цезаропапизм и считал, что император является понтификом, т. е. епископом над всеми епископами и главой не только над мирским чином, но и над духовенством, с этой целью он написал книгу «Розыск исторический, коих ради вин, и в яковом разуме были и нарицалися императоры римстии, как язычестии, так и християнстии, понтифексами или архиереями многобожнаго закона; а в законе христианстем, христианстии государи, могут ли нарещися епископи и архиереи, и в каком разуме» (1721 г.), в которой теоретически обосновал цезаропапизм, ставший идеологией Православной Российской Церкви в так называемый Синодальный период в 1700–1917 годы.
Так как после основания Петербург оставался без собственного епископа, 2 июня 1718 года о. Феофан был рукоположен во епископа Псковского и Нарвского, фактически пребывая в Петербурге, и с того времени становится главным помощником Петра Великого в делах духовного управления. Через его руки проходят, им составляются или, по крайней мере, редактируются все важнейшие законодательные акты по делам церкви; по поручению царя он пишет предисловия и толкования к переводам иностранных книг, учебники, богословские и политические трактаты и проч. Им составлен «Духовный регламент» (1721 г.), «Слово похвальное о флоте российском», «Слово о власти и чести царской» (1718 г.), написаны предисловие к Морскому уставу (1719 г.), краткое руководство для проповедников, «Объявление» о монашестве (1724 г.), трактат о патриаршестве, «Первое учение отроком», рассуждения о браках с иноверцами, о крещении, о расколе, подробный комментарий к «Уставу о престолонаследии» под заглавием: «Правда воли монаршей во определении наследника державы своей» (1722 г.) и многое другое.
Святитель Феофан выступал также, как поэт, автор силлабических виршей («За Могилою Рябою» – о Прутском походе, посвящение Антиоху Кантемиру, эпиграммы).
При образовании в 1721 году Святейшего синода стал его первым вице-президентом (и по смерти Стефана Яворского – его фактическим руководителем), с 15 июля 1726 года – первенствующий член Синода.
Петр нередко делал Феофану подарки. Однажды лично сам подарил ему несколько деревень, дарил значительные денежные суммы. В Петербурге Феофан выстроил себе обширное подворье на левом берегу реки Карповки (Карповское подворье).
В то время, как представители великорусской церковной партии и старшие иерархи из киевских ученых, руководителем которых был Стефан Яворский, в своих воззрениях на отношения светской власти к духовной, а также и в некоторых богословских вопросах, склонялись к католическому учению, стоял на точке зрения, близкой к убеждениям протестантских богословов, среди которых он имел немало друзей и почитателей.
С 25 июня 1725 года о. Феофан был архиепископом Великого Новгорода и Великих Лук.
Его политические убеждения, основой которых была теория так называемого «просвещенного абсолютизма», всецело разделялись Петром I. При таком положении дела многочисленные враги Феофана не имели возможности ему вредить. По смерти Петра обстоятельства изменились: ему пришлось выдержать ожесточенную и опасную борьбу, отражая обвинения уже не столько богословского, сколько политического характера. Но сумев искусно воспользоваться обстоятельствами вступления на престол императрицы Анны, встал во главе той партии «среднего чина людей», которые разрушили замыслы «верховников» подачей государыне известной челобитной о восстановлении самодержавия.