Ипотечный кризис в США стал толчком для мирового финансового, а затем и экономического кризиса 2007–2008 гг. Администрация оказалась в крайне затруднительном положении. Президенту пришлось постепенно расстаться со своими обещаниями существенного сокращения налогов и других сборов. Государственный бюджет сводился все с бóльшим дефицитом. За время власти Буша расходы увеличились с 1,9 почти до 4 триллионов долларов, в то же время доходы, составлявшие в 2000 г. чуть более 2 триллионов долларов, в 2008 г. увеличились всего лишь до 2,5 триллиона. По данным экономических обозревателей, при учете инфляционных изменений ценности валюты расходы выросли на 65 %, тогда как доходы — на 35 %. Все это означало, что государственный долг США продолжал быстро расти. Разорились и объявили о банкротстве несколько крупных ипотечных корпораций и банков.
В сентябре 2008 г., за полгода до своей отставки, Буш выступил с планом финансового спасения страны, прежде всего крупных хозяйственных объединений. План был разработан Департаментом казначейства и 3 октября принят Конгрессом в качестве закона о чрезвычайных мерах по экономической стабилизации. Предусматривалось предоставление Федеральной резервной системой (то есть государством) займов банкам на 700 млрд долларов и значительные налоговые льготы в области энергетики. Намеченный план включал в себя также выкуп государством проблемных активов, то есть тех кредитных обязательств, которые заемщики не были в состоянии выплатить. Делалось это для недопущения новых банкротств, которые могли привести к разрушению всей финансовой системы. Результатом стало очередное увеличение бюджетного дефицита и усиление инфляции, но это были жертвы, необходимые для преодоления кризиса. Мероприятия правительства Буша способствовали смягчению финансовых и в целом экономических трудностей, но лишь отчасти. К концу 2008 г. в США сохранялся высокий уровень безработицы — работу стремились получить 2,6 млн человек.
Естественно, экономическая ситуация негативно отразилась на планах, намеченных Бушем, в частности в области народного просвещения и здравоохранения. Во время первого президентства были предприняты меры для финансового и организационного укрепления Национального научного фонда (NSF) и Национального института здоровья (NIH). NSF был создан еще в 1950 г. в качестве правительственного агентства, оказывающего помощь в развитии научных отраслей, «содействующих здоровью и благосостоянию» народа США. В основном его средства предназначались не столько на научные исследования, сколько на пропаганду естественных наук и стимулирование молодежи к получению соответствующего образования. Однако средства, выделяемые агентству, были невелики, и оно не было влиятельным. Буш поставил амбициозную задачу превратить фонд в мощное ведомство, которое бы действенно способствовало привлечению талантливой молодежи к овладению естественными науками и инженерным делом. Через Конгресс были проведены статьи бюджета, позволявшие фонду предоставлять гранты, стипендии и другие формы помощи тем, кто, по мнению его экспертов, был перспективен в соответствующих областях. Несмотря на экономические трудности 2006–2008 гг., финансирование NSF сохранилось, хотя и было урезано.
Своего рода параллельной организацией был NIH, являющийся частью Департамента здравоохранения и социальных служб. Его основной центр находится в пригороде Вашингтона Бетезде, а по стране разбросаны 27 филиалов. Он является исследовательским центром в области наиболее актуальных и сложных проблем медицины (сердечные заболевания, заболевания мозга, злокачественные опухоли и т. д.), а также своего рода «зонтичной» организацией для многочисленных проектов в области здравоохранения, подготовки новых поколений исследователей и высококвалифицированных врачей. Буш всегда стремился сохранить высокое финансирование института, однако не смог предотвратить некоторое сокращение его бюджета в условиях кризиса конца 1-го десятилетия XXI в. За это он подвергся резкой критике, и сам он в ряде выступлений признавал, что не проявил достаточной настойчивости в сохранении полномасштабного функционирования всех программ института.
В то же время Бушу удалось не только сохранить, но несколько расширить меры борьбы против пандемий гриппа. 1 ноября 2005 г. на пресс-конференции в NIH, проведенной с участием многих высокопоставленных лиц, в том числе генерального директора Всемирной организации здравоохранения, Буш огласил «Стратегический план противодействия пандемии гриппа», предусматривавший выделение средств на проведение исследований, разработку лекарственных средств, всеобщую вакцинацию населения.
Вскоре Буш встретился с крупнейшими производителями антивирусных препаратов и вакцин, гарантировав им государственную поддержку в расширении производства остро необходимых препаратов.