В Лондоне посол проявил высокую активность. Он регулярно встречался с британским государственным секретарем по иностранным делам Джорджем Вильерсом графом Кларендоном, добиваясь, чтобы англичане перестали вмешиваться в дела Центральной Америки, в частности выведя оттуда своих военных советников. Много времени и сил занимали дела, связанные с проблемой Кубы. По настоянию президента Пирса Бьюкенен, послы в Испании и Франции Пьер Соул и Джон Мейсон, встретившись в бельгийском городе Остенде в 1854 г., составили секретный план покупки или вооруженного захвата Кубы, который был направлен госсекретарю Уильяму Марси. При этом подчеркивалось, что Куба должна войти в США как рабовладельческий штат, так как отмена на острове рабства угрожала бы спокойствию на юге. Этот Остендский манифест в результате утечки информации стал достоянием широких кругов. На него обрушились за рубежом, он был подвергнут критике и внутри страны, в том числе в умеренных кругах Демократической партии. В результате власти США от плана отмежевались. Вопреки опасениям Бьюкенена, Остендский манифест не причинил ему значительного вреда, тем более что в Демократической партии все более усиливались настроения в пользу незыблемости рабовладения на юге.
На предвыборном съезде Демократической партии в городе Цинциннати (штат Огайо) в начале июня 1856 г. Бьюкенен оказался главным противником действовавшего президента Пирса, который стремился к переизбранию. Авторитет Пирса был, однако, подорван неудачами его четырехлетнего правления, особенно кровопролитиями в Канзасе, которые он не был в состоянии предотвратить. Съезд отказался его поддержать. Основным соперником Бьюкенена на съезде был Стивен Дуглас, но с каждым туром голосования позиция Дугласа слабела, пока, наконец, в 15-м туре за Бьюкенена были поданы 2/3 голосов. Его противником от Республиканской партии выступал популярный исследователь Запада Джон Фримонт, ратовавший за отмену рабства. В выборах участвовал также бывший президент М. Филлмор, ставший кандидатом Американской партии — коалиции бывшей консервативной фракции вигов и противников иммиграции в США, особенно из стран, где господствовала католическая религия.
Во время кампании Бьюкенен энергично отстаивал платформу демократов, включавшую поддержку акта о беглых рабах, осуждение аболиционистской агитации, полное овладение Мексиканским заливом. Правда, лично он не проводил агитационных поездок, ограничиваясь письмами к избирателям и выступлениями в печати.
Выборы 4 ноября 1856 г. принесли победу Бьюкенену во всех южных штатах, кроме Мэриленда, и в пяти свободных штатах, включая его родную Пенсильванию. За него было подано 1,8 млн голосов (45,3 %), тогда как за Фримонта — 1,3 млн (33,1 %), а за Филлмора — 823 тыс. (21,5 %). В коллегии выборщиков Бьюкенен получил 174 места, Фримонт — 114, а Филлмор — 8. Это были первые выборы, на которых третья партия завоевала ощутимое число голосов, хотя и осталась далеко позади первых двух. Победитель оказался первым в истории США президентом, не получившим абсолютного большинства голосов.
Хотя новый президент далеко не был политическим новичком, годы, проведенные вне прямых контактов с общественными элитами, привели к тому, что, по оценке многих наблюдателей и последующих историков, он оказался «близоруким» в том смысле, что явно недооценивал глубину оппозиции рабовладению, которая все более овладевала общественностью севера и оказывала влияние на поведение рабов на юге. Вместо того чтобы заняться поисками компромиссов, Бьюкенен четко продемонстрировал свою ориентацию, образовав правительство в основном из рабовладельцев или деятелей, относившихся к ним примирительно. Даже госсекретарь Л. Касс (ранее кандидат в президенты), получивший образование и политически оформившийся в свободном Иллинойсе, никогда не выступал против распространения рабства на западные территории. Кабинет был подобран на основе личностных связей, а не в соответствии с компетентностью его членов. Госсекретарь Касс, которому было уже 74 года, по свидетельству многих, был дряхл и особой активности не проявлял.
Так опытный в прошлом политик с самого начала своего президентства избрал опасный с точки зрения общенациональных интересов вариант сохранения единства страны. Опираясь на избирателей Юга, он фактически игнорировал позиции экономически растущего и промышленно доминирующего Севера. Здесь, укреплялась новая Республиканская партия, которая вначале выступала за запрещение рабства на новых территориях, но постепенно переходила к полному отвержению рабовладения.