В качестве регента Фердинанд правил более абсолютно, чем прежде в качестве короля. Освободившись от сдерживающего влияния Изабеллы, жесткие и мстительные элементы его характера стали резко преобладать. Он уже вернул себе Руссильон и Сердань (1493), а Гонсало де Кордова завоевал для него Неаполь в 1503 году. Это нарушило соглашение, подписанное Филиппом с Людовиком XII в Лионе, о разделе Неаполитанского королевства между Испанией и Францией; Фердинанд уверял мир, что Филипп превысил свои полномочия. Он отплыл в Неаполь и лично завладел неаполитанским троном (1506). Он подозревал, что Гонсало хотел заполучить это место для себя; вернувшись в Испанию (1507), он взял с собой Великого Капитана и отправил его в отставку, которую большинство испанцев сочло незаслуженным унижением.
Фердинанд овладел всем, кроме времени. Постепенно колодцы воли и энергии в нем иссякали. Часы отдыха становились все длиннее, усталость наступала все быстрее; он пренебрегал управлением государством, становился нетерпеливым и беспокойным, болезненно подозрительным к своим самым верным слугам. Дропси и астма ослабили его, он с трудом дышал в городах. В январе 1516 года он бежал на юг, в Андалусию, где надеялся провести зиму под открытым небом. По дороге он заболел и, наконец, был убежден, что нужно готовиться к смерти. Он назначил Ксименеса регентом в Кастилии, а своего незаконнорожденного сына, архиепископа Сарагосского, — регентом в Арагоне. Он умер 23 января 1516 года, на шестьдесят четвертом году жизни, на сорок втором году своего правления.
Неудивительно, что Макиавелли восхищался им: перед ним был король, который исполнил «Князя» еще до того, как его автор задумался о его написании. Фердинанд сделал религию инструментом национальной и военной политики, наполнил свои документы благочестивыми фразами, но никогда не позволял соображениям морали взять верх над мотивами целесообразности или выгоды. Никто не мог усомниться в его способностях, компетентном руководстве правительством, проницательном выборе министров и генералов, неизменном успехе в дипломатии, преследованиях и войнах. Лично он не был ни жадным, ни экстравагантным; его аппетит был направлен на власть, а не на роскошь, и его жадность была направлена на свою страну, на то, чтобы сделать ее единой и сильной. Он не верил в демократию; при нем местные свободы зачахли и умерли; он был легко убежден, что старые общинные институты не могут быть расширены для успешного управления нацией, состоящей из стольких государств, вероисповеданий и языков. Его заслугой и заслугой Изабеллы стала замена анархии монархией, слабости — силой. Он открыл Карлу V путь к сохранению королевского верховенства, несмотря на долгие отлучки, а Филиппу II — к сосредоточению всего управления в одной неадекватной голове. Для достижения этой цели он был виновен в том, что для нашего времени кажется варварской нетерпимостью и бесчеловечной жестокостью, но его современникам представлялось славной победой Христа.
Ксименес как регент ревностно сохранял абсолютизм трона, возможно, в качестве альтернативы рецидиву феодальной раздробленности. Хотя ему уже исполнилось восемьдесят лет, он правил Кастилией с непреклонной волей и пресекал все попытки феодалов и муниципалитетов вернуть себе прежние полномочия. Когда некоторые дворяне спрашивали, по какому праву он ограничивает их привилегии, он указывал не на знаки отличия на своей персоне, а на артиллерию во дворе дворца. Однако его воля к власти была подчинена чувству долга, так как он неоднократно убеждал молодого короля Карла покинуть Фландрию и приехать в Испанию, чтобы принять королевскую власть. Когда Карл приехал (17 сентября 1517 года), Ксименес поспешил на север, чтобы встретить его. Но фламандские советники Карла вместе с кастильскими дворянами дали ему столь неблагоприятный отзыв об управлении и характере кардинала, что король, будучи еще незрелым семнадцатилетним юношей, направил Ксименесу письмо, в котором благодарил его за услуги, откладывал беседу и просил удалиться в свою резиденцию в Толедо для заслуженного отдыха. Другое письмо, отстранявшее старого фанатика от всех политических должностей, дошло до него слишком поздно, чтобы усугубить его унижение: он умер 8 ноября 1517 года в возрасте восьмидесяти одного года. Люди недоумевали, как ему, внешне неподкупному, удалось сколотить огромное личное состояние, которое он по завещанию оставил университету Алькала.