Задачей восстановления римского (фактически – папского) влияния прежде всего занялся Павел III (Александр Фарнезе, 1534–1549 гг.), получивший гуманистическое образование во Флорентийской академии, состоявший в переписке с Эразмом Роттердамским и другими видными гуманистами своего времени. При нем началось строительство знаменитого Палаццо Фарнезе. Павел, будучи опытным политиком, умело лавировал между испанской и французской партиями и ловко воспользовался начавшейся католической реакцией. Главной своей задачей этот политик считал уничтожение движения церковных реформаторов и создание для своей семьи прочного положения в Италии.
Павлу III был чужд религиозный экстаз; тем не менее именно при нем был учрежден устав ордена иезуитов. Он же учредил всеобщую инквизицию против протестантов, однако когда войска императора Карла V одержали слишком много побед в борьбе с протестантскими княжествами, понтифик отозвал из Германии свои войска и заключил оборонительный союз против Карла с Францией, Швейцарией и Венецией.
Преемником Павла III стал Юлий III (Джан Мария Джокки дель Монте, 1550–1555 гг.), поддерживавший Карла V, хотя его и тревожили притязания испанских прелатов, стремившихся к расширению материальных прав своей национальной церкви за счет Рима. Этому слабохарактерному понтифику в целом было свойственно равнодушие к великим идеям. В своих действиях он подчинялся людям убежденным и сильным. Подобно некоторым из его предшественников он проявлял определенный интерес к изобразительным искусствам. Именно он заказал Микеланджело знаменитую фреску «Страшный суд», занимающую целую стену в Сикстинской капелле. Из своей загородной резиденции он постарался сделать художественно ценный ансамбль.
Вилла Джулио стала последним крупным монументальным образцом ренессансной архитектуры. В разработке планов этого ансамбля принимали участие Микеланджело, Вазари, Виньола.
Павел IV (Джованни Пьетро Карафа, 1555–1559 гг.), человек упрямый и ограниченный, был убежден в своем призвании и необходимости бороться с ересями. Его считали фанатиком, и понтифик оправдал это мнение, издав первый полный каталог запрещенных книг. Он же организовал вблизи портика Оттавии первое еврейское гетто в Риме. Павла сменил Пий IV (Джованни Анджело Медичи, 1559–1565 гг.). Человек незнатного происхождения, он не любил инквизицию и был достаточно миролюбив. Его юридические познания получили признание не только в церковном государстве. Он возобновил заседания Тридентского собора (1562 г.), созванного вначале для борьбы с протестантами. Теперь же ему была поставлена новая цель: реформа католической церкви. Начало собора было бурным: вплоть до уличных схваток между сторонниками крайних точек зрения, но в конце концов собор решил все обсуждавшиеся на нем вопросы в интересах папства. Пию IV наследовал бывший доминиканский монах Пий V (Микеле Гизлиери, 1565–1572 гг.), также незнатного происхождения, аскет, одна из самых мрачных фигур на папском престоле. В свое время, будучи инквизитором в Комо и Бергамо, он так извел население своей жестокостью, что горожане едва не забили его камнями.
Павлу IV такой слуга церкви вполне подходил. Папа вызвал Гизлиери в Рим и сделал его кардиналом.
При Пие V в Риме запретили праздничные увеселения. За нарушение этого постановления знатных людей штрафовали, а простонародье на первый раз приговаривали к церковному покаянию, при повторном нарушении публично наказывали плетьми, а провинившихся в третий раз ссылали на галеры. В монастырях установили такие строгие порядки, что монахи и монахини разбегались. Инквизиция карала даже за преступления, совершенные два десятилетия назад. Пий V был неутомим в своей деятельности. Положительной его чертой была борьба с непотизмом; он полностью запретил отчуждение церковных владений. Активен был понтифик и на международном уровне: он пригрозил императору Максимилиану II свержением с престола, если монарх предоставит протестантам свободу вероисповедания. Пий V послал герцогу Альбе, жестоко расправлявшемуся с нидерландскими «еретиками», освященную шпагу; он же отлучил от церкви английскую королеву Елизавету.
После малопримечательного правления Григория XIII (1572–1585 гг.), запомнившегося разве что ведением нового календаря, на папский престол взошел Сикст V (Феличе Перетти, 1585–1590 гг.). Будучи большим знатоком схоластической и римской литературы, Перетти на ранних ступенях своей духовной карьеры навлек на себя гонения блестящим полемическим трудом о мистическом богословии, а еще больше – «Золотым регистром», содержавшим выдержки из трудов Аристотеля и Аверроэса. Его понтификат был одним из самых удачных в XVI в. При нем в папском государстве исчезло разбойничество, папа стремился установить правосудие, упорядочить финансы, для чего вводил обременительные налоги.
При Сиксте V начал действовать крупнейший водопровод, названный именем понтифика (Аккуа Феличе). Понтифик расширил Ватиканскую библиотеку и построил для нее великолепное здание.