Весной 1680 года царь самостоятельно высмотрел себе невесту — дочь выезжего польского дворянина Семёна Грушецкого. Неожиданный выбор огорчил И. М. Милославского: боярин явно рассчитывал на иную кандидатку в царицы и не нашёл ничего лучшего, как невесту «тяжким поношением омерзить, представляя, что якобы мать ея и она в некоторых непристойностях известны». Историк и государственный деятель XVIII века В. Н. Татищев писал, что интрига Милославского «привела его величество в великую печаль, что не хотел и кушать». Несмотря на то что обвинение оказалось ложным, состоялись традиционные смотрины; но Фёдор не обратил внимания ни на одну из боярских дочерей. Свадьба с Агафьей Грушецкой состоялась 18 июля 1680 года в присутствии узкого круга придворных — похоже, царь опасался, что обиженные бояре могли демонстративно не явиться на церемонию. Но после брачной ночи государь «для обличения тех клевет, призвах старых бояр несколько, ея без стыда в рубашке им показал» — для удостоверения сохранённой новобрачной невинности.
Став царицей, Агафья Семёновна начала менять сложившиеся придворные порядки: появлялась на людях, сопровождала супруга на выходах и сидела с ним рядом. Она совершила переворот в женской придворной моде — носила шапку по-польски, оставляя волосы частично открытыми, и такие же шапочки, отороченные мехом, дарила своим боярыням, а ведь появление замужней женщины в таком виде по московским понятиям считалось совершенно неприличным.
Царская женитьба означала уход с первых ролей в политике боярина Милославского. Военные приказы были сосредоточены в руках клана Долгоруковых — князя Юрия Алексеевича и его сына Михаила; при дворе главную роль стали играть сделавшийся боярином царский любимец Иван Языков и новый постельничий Алексей Лихачёв.
Но радость в царской семье вскоре сменилась бедой: в июле 1681 года в Коломенском царица родила сына Илью и через неделю скончалась; вслед за матерью умер и новорождённый царевич. Убитый горем Фёдор даже не смог выйти из дворца, чтобы присутствовать на похоронах супруги и сына. Голландский резидент Иоганн фан Келлер опасался за его жизнь и предполагал: «Как бы не случилось нового горя и как бы его царское величество не умер... очень вероятно... что здесь произойдут большие изменения в правительстве и что один из царевичей от второго брака [Алексея Михайловича]... молодой человек, подающий надежды и очень уважаемый, может сменить его на троне».
Хорошо информированный голландец оказался прав — третьему царю из дома Романовых жить осталось недолго. Но последние месяцы его царствования стали самыми плодотворными. Врачи и придворные старались отвлечь больного от грустных мыслей. Это как будто удалось — Фёдор стал выезжать на охоту, увлёкся чтением — в это время в его покои из Приказа книг печатного дела доставили по его указанию 13 книг, в том числе несколько иностранных. Интересовался он и музыкой — ему были продемонстрированы некие «образцовые флейты».
Несмотря на плохое самочувствие, овдовевший царь ездил по монастырям. В феврале 1682 года вновь состоялись смотрины, в результате которых царицей стала молодая и красивая сестра будущего сподвижника Петра I адмирала Фёдора Апраксина Марфа. И вновь свадьба совершилась в узком кругу приближённых, но, судя по всему, радости новобрачным не доставила. Фан Келлер докладывал, что, по его сведениям, «этот неосторожный шаг, как и предсказывали врачи, привёл к печальным результатам, против которых они должны с трудом и стараниями искать лекарства». А В. Н. Татищев прямо указал, что «сия государыня царица, как многие достоверные утверждали, девицею по нём осталась».
Молодой царь стремился поднять авторитет Церкви и сделать русскую иерархию первенствующей в православном мире. Так появился проект об учреждении для опального Никона титула папы, под властью которого должны были находиться четыре патриарха, 12 митрополитов и 70 епископов. Но Никон умер по дороге из ссылки — и радикальных изменений не произошло, появилось лишь несколько новых епархий.
Двадцать четвёртого ноября 1681 года состоялся боярский приговор об отмене местничества — системы занятия должностей в соответствии с происхождением и заслугами рода, и в январе следующего года на совещании выборных представителей от всех чинов служилых людей царь объявил об уничтожении «братоненавистного и любовь отгоняющего» обычая. Решение не вызвало сопротивления аристократии: придворные XVII века уже делали карьеру благодаря не столько достоинству предков, сколько милости государя; к тому времени местнические споры, в которых погрязло почти всё дворянство, стали препятствием нормальной работе учреждений и военной службе.