В годы Гражданской войны вместе с Н. И. Астровым они были, пожалуй, наиболее близкими для Деникина людьми. Панина представляла «Национальный центр», всемерно поддерживала Белую армию. Но как общественная деятельница, для которой важнее всего духовные и культурные ценности, она чувствовала себя в годы Мировой и Гражданской войн совершенно выбитой из колеи. В письме Астрову от 21 февраля 1919 года это вылилось в настоящую отповедь войне, следствием которой, считала Панина, явились и большевизм, и одичание масс. По ее мнению, если бы война закончилась в течение полугода, то она действительно могла бы привести к торжеству гуманных и справедливых начал, а за четыре года бойни люди озверели, общий культурный уровень народов понизился. Совсем неважны частные и личные трудности и неудачи – они не могут подорвать силы духа. Но когда не видно нигде кругом той почвы, тех высоких качеств духа, которыми должна светиться жизнь (а под «нигде» она подразумевала и Европу, и Америку), становится трудно, ибо длительность работы, безмерная длительность так ясна, что «в душу закрадывается безнадежность сизифовой задачи». «Да, – признавала Панина, – я, несомненно, в „обличительном“ настроении и ничего лестного о человечестве не склонна думать и говорить в настоящее время. Не знаю, что хуже: безнадежная ли ограниченность умственных горизонтов или черствая сухость сердца… Скудость в умах и сердцах – вот удел людей, которые могли бы быть… „подобны богам“». Но и в эти годы случались маленькие, но жизнеутверждающие радости. Еще в Финляндии Софью Владимировну чудом нашла крестьянка из Марфина. В узелке она принесла несколько художественных вещей, спасенных из уже разоряемой усадьбы, в том числе несколько портретных миниатюр предков графини.
В первые годы эмиграции она жила в Швейцарии, потом в Чехословакии. Вместе с Н. И. Астровым, В. А. Оболенским, П. П. Юреневым и другими входила в группу кадетского Центра, была членом Земско-городского комитета помощи российским гражданам за границей. И, как солнечный луч, озарило ее в 1923 году известие о праздновании двадцатилетней годовщины ее Народного дома в России. В далекий Петроград было отправлено необыкновенно теплое приветствие, которое начиналось так: «Дорогие, бесконечно дорогие друзья мои!» В своем послании Софья Владимировна писала друзьям, что никогда не переставала быть с ними всем сердцем своим в течение тех бесконечных пяти лет, пока они не виделись. Что у идей и чувств своя логика и своя история, своя непреклонная закономерность, которая сильнее невежества, и лжи, и заблуждений, и насилия и которая не может допустить, чтобы смерть стала сильнее жизни там, где эта жизнь зародилась. «Не бойтесь убивающих тело, душу же не могущих убить». Она говорила, что эта живая душа жила, живет и будет жить в Народном доме. Она верила: будущее «за нами… именно наша любовь и правда и вера в человека победят все временные лишения и бедствия и построят когда-нибудь… царство радости и справедливости». Приветствие зачитали в Народном доме в день юбилея. Правда, начальство не допустило сделать это в Большом зале, где происходило главное торжество, так как дух этого письма «не соответствует времени и требуемой идеологии». Но старые ученики Народного дома собрались для прочтения в другом зале, поменьше. Более того, они организовали «панинский кружок», главной задачей которого стало поддержание в Доме тех принципов, которыми он руководствовался с самого начала своей деятельности.
В следующем 1924 году, Софья Владимировна практически переселилась в Чехословакию. В Праге жили тогда и близкий ей Н. И. Астров, и отчим И. И. Петрункевич. В этом городе у Паниной всегда было много дел. Д. Мейснер вспоминал, какой внимательной и отзывчивой умела она быть. Когда он болел туберкулезом в поселке близ Праги, эта уже немолодая грузная женщина в любую погоду, ежедневно приносила ему обед, проделывая путь по размокшей глинистой дороге. Чехословацкий президент Масарик как-то лично навестил Панину и старого Петрункевича и сделал так, что она получила средства на создание библиотеки и клуба-читальни для русских эмигрантов под названием «Русский очаг». Она сотрудничала и с Русским зарубежным архивом, работала в других учреждениях. Перед оккупацией Чехословакии гитлеровцами Панина уехала в Америку, куда ее звала старая подруга, основательница Толстовского фонда графиня А. Л. Толстая и где проживал ее сводный брат, профессор Йельского университета Александр Петрункевич.
Во время войны русская эмиграция при содействии Софьи Владимировны, как сообщает ее родственник, организовала крупномасштабную помощь советским военным в немецких лагерях. Правда, помощь эта «не была допущена – по личному приказу Гитлера». Зато по распоряжению маршала Маннергейма, хорошо знавшего Панину в предреволюционные времена, суда, везшие эту помощь из Южной Америки, «были направлены в Швецию, откуда она была переброшена в финский лагерь для советских военнопленных».