Написанная им опера «Руслан и Людмила» (1837–1842) была поставлена в 1842 г. в Большом театре, она была холодно встречена придворной знатью (император Николай I после IV акта демонстративно покинул зал и уехал), но ее горячо приняли демократично настроенные слушатели. А.С. Пушкин был восторженным почитателем музыки Глинки, его поэма «Руслан и Людмила» легла в основу одноименной оперы этого композитора, многие стихотворения великого поэта получили новую жизнь в романсах Глинки.
Глинка написал около 80 чудесных романсов, песен, арий, вальсов. Хотя музыка в жизни Глинки играла чрезвычайную роль, он не лишал себя и светских радостей. В 1835 г. (ему 31 год) он обвенчался с юной Марией Петровной Ивановой. Страсть Глинки к ней была столь велика, что он смирился даже с тем, что она абсолютно не смыслила в музыке и не разделяла его увлечений серьезной музыкой. Молодые поселились в Новоспасском. Принципиально разное отношение молодых супругов к музыке привело в конце концов к обстоятельствам, которые впоследствии привели к несовместимости их судеб.
Большой раной для Глинки была неудачная семейная жизнь с М.П. Ивановой, оказавшейся чуждым по духу ему человеком, не понимавшей его увлеченности серьезной музыкой, сварливой, неряшливой, бедной духом женщиной. Но были и женщины, понявшие его музыкальную гениальность. Среди них особое место занимали его любимая младшая сестра Людмила Ивановна Шестакова (для ее маленькой дочки Юли Глинка сочинил некоторые свои фортепианные пьесы) и другая молодая, прекрасная женщина, дочь Анны Петровны Керн, – Екатерина Ермолаевна. Именно Е.Е. Керн воодушевила его на создание его знаменитого «Вальса-фантазии» и музыки романса на слова А.С. Пушкина «Я помню чудное мгновенье» (посвященного Пушкиным совсем не ее матери – А.П. Керн, а императрице, жене Александра I – Елизавете Алексеевне Романовой, которую при дворе называли «ангел чистой красоты»). В начале войны 1854 г. Глинка поселился в Петербурге со своей сестрой Л.И. Шестаковой, по настоянию которой он написал свои «Записки», являющиеся драгоценным биографическим материалом. Глинка не щадил своего здоровья, которое с 1845 г. снова стало резко ухудшаться. Он уехал за границу поправлять здоровье и расширять свои музыкальные познания. Музыкальный гений Глинки высоко оценили во Франции, Испании, других странах. М.И. Глинка умер в возрасте 53 лет в Берлине, его прах перевезли в Петербург и похоронили на кладбище Александро-Невской лавры.