В этот период в России существовали два непримиримых политических противника: любимец государыни и ее домашний врач Лесток и родственник Лопухиных – вице-канцлер граф А.П. Бестужев, уверявший Елизавету Петровну в двойной политической игре ее придворного лекаря. Лесток со своей стороны не упускал случая, чтобы насолить Бестужеву и его родне. И такой случай вскоре придворному лекарю представился. Сосланные после переворота в отдаленные губернии приближенные Анны Леопольдовны теперь находились под присмотром офицеров-приставов, доверенных Лестока. Кирасира поручика Бергера приставили в качестве пристава к графу Левенвольде, отбывавшему ссылку в Соликамске. Узнав об этом, придворная дама Наталья Федоровна Лопухина, некогда приятельница сосланного графа, поручила своему сыну, камер-юнкеру при дворе Анны Леопольдовны, передать через Бергера ссыльному Левенвольде в Соликамск, что граф в Петербурге не забыт своими друзьями и почитателями и не должен падать духом, ибо вскоре не замедлят наступить для него лучшие времена. Курляндец Бергер с блеском выполнил поручение своего шефа, воспользовавшись надежным русским приемом, в основе которого во все времена пребывала поговорка: «Что у трезвого на уме, то у пьяного на языке». Он и его приятель капитан Фалькенберг пригласили Ивана Лопухина в трактир, напоили, и тот поведал иноземцам все, что услышал и узнал в доме своих родителей, в том числе о неуважительных высказываниях в адрес императрицы, что она якобы ездит в Царское Село вместе «с дурными людьми, любит спиртные напитки и что ей не следовало быть наследницей на престоле, ибо она незаконнорожденная и родилась за три года до венчания своих родителей», что «нынешние правители – все дрянь, не то что прежние – Остерман и Левенвольд. А императору Иоанну вскоре поможет прусский король, при этом с ним обязательно выступит рижский гарнизон, коему поручено сейчас стеречь низложенного истинного российского императора и его мать. Нынешней императрице с ее трехстами гвардейцами-канальями не осилить их напор. Скоро, скоро наступят перемены. Отец мой писал моей матери, чтобы я никаких милостей у нынешней государыни не искал».
Далее И. Лопухин с важностью произнес, что де «австрийский посол маркиз Ботта императору Иоанну – верный слуга и добродетель». Получив подробный рапорт своих агентов, Лесток сразу же поспешил к Елизавете Петровне. Реакция императрицы последовала незамедлительно. Придворную даму Н.Ф. Лопухину и ее семью арестовали. Розыск по делу Лопухиной проводили начальник Тайной канцелярии А.И. Ушаков, генеральный прокурор Сената князь Н.Ю. Трубецкой и придворный лекарь Лесток.
Иван Лопухин сразу же во всем признался, оговорил свою мать и Анну Гавриловну Бестужеву – супругу вице-канцлера. Допрошенный с особым пристрастием глава семьи Степан Васильевич Лопухин показал, что маркиз Ботта действительно говорил, что «было бы лучше и покойнее, если бы принцесса Анна Леопольдовна властвовала, да и он сам, Степан Лопухин, также считал, что было бы лучше и желательнее, чтобы принцесса по-прежнему оставалась правительницей, потому что он недоволен государыней за то, что оставлен без награждения чином. Он также сознался в том, что действительно говорил: „Государыня де рождена до брака и прочие непристойные слова при этом произносил“».
Жестокой пытке на дыбе подвергли не только Степана Лопухина, но и его жену Наталью, сына их Ивана и Анну Бестужеву.
Вместе с ними к розыску привлекли многих лиц, обвиненных в том, что слышали все непристойные речи и не донесли. Учрежденное в Сенате Генеральное собрание приговорило: всех троих Лопухиных к колесованию и вырезанию их языков. Лиц, знавших обо всем, но не доносивших – Машкова, Зыбина, князя Путятина и жену камергера Софию Линиенфельд, – казнить отсечением головы. Иных, менее виновных, – сослать в деревни. Однако императрица при утверждении приговора все же значительно смягчила всем наказание: «Главных виновных – Лопухиных и Бестужеву – высечь кнутом и, урезав языки, отправить на всю жизнь в ссылку. Других – высечь кнутом и сослать в Сибирь. Имущество всех осужденных конфисковать».
В конце лета, 31 августа 1743 года, Наталью Федоровну Лопухину на городской площади прилюдно били кнутом, после чего палач на эшафоте урезал ей язык. Затем бывшую придворную даму отправили навечно в сибирскую ссылку. Из нее она была освобождена указом о помиловании, подписанным уже новой российской императрицей – Екатериной II.
В тот же 1743 год, старший сын Матрены Ивановны Балк и родной брат Натальи Лопухиной – Павел Федорович, успев завершить строительство роскошного особняка, внезапно умирает от апоплексического удара. Все свое движимое и недвижимое имущество камергер завещал своим детям.