Карл тем временем довольно быстро получил «повышение». В 1519 году он потерял еще одного родственника — своего деда Максимилиана, императора «Священной Римской империи», и унаследовал титул этот как старший мужчина в семье. Таким образом, король Карл I превратился в императора Карла V, под его властью оказались Испания, Неаполь, Сицилия, Австрия, испанские колонии в Новом Свете, а также владения Габсбургов в Нидерландах. В итоге Испания превратилась в мировую державу, а ее монарх, соответственно, стал самым могущественным правителем Европы. Тем не менее, после своего избрания императором Карл столкнулся еще с одной проблемой: новое звание было выше прежнего, и поэтому при перечислении титулов называлось первым. Однако в Кастилии продолжали ставить первым имя Хуаны. Тогда для официальных документов был изобретен компромисс: первым шел Карл, именуемый «королем Римским», а затем — королева Кастилии. Только в 1521 году, после подавления восстания кастильских городов, имя несчастной безумицы полностью исчезло из документов, хотя в течение еще долгого времени король правил при живой матери-королеве, которую никто не объявил низложенной.
В самом государстве Карл не мог похвастать особой популярностью и любовью подданных. На ключевые посты король назначил своих сторонников (фламандцев и бургундцев), а регентом на время своего отсутствия сделал архиепископа Толедского. Все то время, когда Карл находился на престоле, Испания постоянно вовлекалась в решение проблем, имеющих весьма отдаленное отношение к ее национальным интересам, зато прямо связанных с укреплением власти Габсбургов в Европе. Именно по этой причине богатства Испании и ее армия были брошены на подавление лютеранской ереси в Германии, борьбу с турками в Средиземноморье и с французами — в Рейнской области и в Италии. Ни с немцами, ни с турками испанскому монарху явно не везло; военные действия испанцев против Франции, начавшись триумфально, закончились болезненным поражением. Успешно складывались дела только с церковными реформами. Стараниями Карла в 1545–1563 годах Триденскому собору удалось провести ряд существенных изменений и дополнений в церковные установления.
Несмотря на многочисленные трудности, с которыми испанскому королю пришлось столкнуться в начале своего правления, он быстро разобрался, что и как, и уже через несколько лет завоевал репутацию способного и мудрого монарха.
В 1556 году Карл отрекся от престола в пользу своего сына Филиппа. Австрийские владения короны перешли к брату бывшего правителя, Фердинанду, а Испания, Нидерланды, земли в Италии и Америке отошли к Филиппу II (правил в 1556–1598 годах). Несмотря на то, что новый король имел немецкое происхождение, родился и воспитывался он в Испании, поэтому был испанцем до мозга костей. Именно этот Габсбург провозгласил Мадрид столицей Испании; сам он всю жизнь провел в средневековом замке Эскуриал, там же простился с близкими в последний раз. Филиппу II, безусловно, недоставало той бесшабашной храбрости, которой отличался его отец, зато его отличали осмотрительность, рассудительность и невероятное упорство в достижении поставленных целей. К тому же Филипп II пребывал в непоколебимой уверенности в том, что сам Господь возложил на него миссию утверждения католицизма в Европе, поэтому и старался изо всех сил исполнить свое предназначение.
Несмотря на искреннее стремление работать на благо государства, новому королю катастрофически не везло. Череда неудач растянулась на долгие годы. Слишком жесткая политика в Нидерландах привела к революции, начавшейся в 1566 году. В итоге Испания утратила власть над северной частью Нидерландов.
Испанский монарх пытался вовлечь в сферу влияния Габсбургов и Англию, но безуспешно; более того, английские моряки развязали самую настоящую пиратскую войну с испанскими торговцами, а королева Елизавета явно поддерживала восставших голландцев. Это сильно раздражало Филиппа II и побудило взяться за создание знаменитой Непобедимой Армады, задачей которой было высадить десант в Англии.
Филипп поддерживал переписку с шотландской королевой, католичкой Марией Стюарт, обещая ей всемерную поддержку в борьбе с английской родственницей — протестанткой Елизаветой I. И не известно, каким бы образом сложилась дальнейшая судьба Англии, если бы грозная Испанская Армада не потерпела в 1588 году поражение от англичан в нескольких морских сражениях. После этого держава Филиппа навсегда лишилась своего господства на море.
Испанский король активно вмешивался и во французские религиозные войны, так что Генрих IV, будучи гугенотом, не мог спокойно воссесть на французский престол. Однако после того как он принял католичество, Филипп вынужден был отозвать испанские войска и признать нового монарха Франции.