Население Украины, большая часть которой входила в состав Речи Посполитой, испытывало не только социальный, но и религиозный, и национальный гнет. Центром освободительной борьбы с польскими поработителями стала Запорожская Сечь. Польские короли пытались склонить на свою сторону казачество путем введения реестра (особого списка, внесенные в него казаки состояли на службе польской короны) и выплаты жалования, но эта политика не привела к желаемым результатам. В 1648 г. гетманом Запорожской Сечи был избран Богдан Хмельницкий – талантливый государственный деятель, настроенный промосковски и имевший много оснований ненавидеть польскую шляхту, неоднократно пытавшуюся физически устранить его.
Весной 1648 г. войско Б. Хмельницкого выступило против поляков. Близ местечка Желтые Воды им был разбит авангард польской армии, а в бою у Корсуни – ее основные силы. Хмельницкий вышел к Львову и Замостью, но дальнейшее наступление казалось рискованным. Не хватало продовольствия и боеприпасов, в стан казаков была занесена чума. Россия, занятая в это время решением неотложных внутриполитических проблем, не имела возможности оказать казакам военную помощь. Хмельницкий повернул назад и в декабре 1648 г. вошел в Киев.
Общая мобилизация шляхтичей не помогла Польше. Летом 1649 г. объединенные польские силы были разгромлены под Зборовом войском Хмельницкого. Польское правительство оказалось вынужденным подписать Зборовский мирный договор. Украина по договору оставалась в составе Речи Посполитой, но ей предоставлялась широкая автономия. Гетман получил в прямое управление Киевское, Черниговское и Брацлавское воеводства и имел право на 40-тысячное реестровое войско. Договор защищал права православного населения, но и землевладельцы-католики получили назад свою собственность.
Зборовский мирный договор не устраивал ни одну, ни другую стороны, и в 1650 г. они вновь перешли к боевым действиям. Летом 1651 г. путем военных и дипломатических ухищрений полякам удалось достигнуть временного успеха и нанести Богдану Хмельницкому поражение под Берестечком. Гетману не оставалось ничего другого, как подписать новый, Белоцерковский мирный договор, оставлявший за ним только Киевское воеводство и сокращавший реестровое войско до 20 тыс. человек. Однако, опираясь на широкую народную поддержку и собравшись с силами, Хмельницкий вновь перешел в наступление. В мае 1652 г. он разгромил поляков в сражении у урочища Батог и в очередной раз обратился к царю Алексею Михайловичу с просьбой принять Украину в подданство России. Созванный в 1653 г. Земский собор постановил оказать помощь гетману.
8 января 1654 г. в Переяславле собрание представителей украинского народа – Рада провозгласила воссоединение Украины с Россией на условиях выборности гетмана, права иметь собственные традиционные для казачества органы власти и суда, некоторой международной автономии (право заключать самостоятельно договоры с иностранными государствами, кроме Речи Посполитой и Турции) и сохранения реестрового казачьего войска численностью 60 тыс. человек.
Речь Посполитая не смирилась с потерей Украины. В начавшейся русско-польской войне неудачи продолжали преследовать Польшу. Россия освободила Смоленск, большую часть Белоруссии и правобережной Украины, гетман Хмельницкий выбил поляков из Люблина, части Галиции и Волыни.
С севера Речи Посполитой нанесла удар Швеция. Краков и Варшава пали. В это время скончался король Ян-Казимир, и в Польше началось очередное «безкоролевье». Часть шляхты склонялась к тому, чтобы избрать королем царя Алексея Михайловича. Строя на этом политический расчет, царь заключил перемирие с поляками и повернул оружие против Швеции. Русские войска овладели Динабургом и Дерптом, разгромили шведов под Гдовом, осадили Ригу. Но в 1657 г. сменивший скончавшегося Богдана Хмельницкого гетман И. Выговский предал Россию, вступив в сговор с поляками. Русско-шведская война закончилась в 1658 г. перемирием. В 1661 г. представители России и Швеции заключили Кардисский мирный договор. Все отвоеванные Россией территории возвращались Швеции. Проблема выхода к побережью Балтийского моря по-прежнему осталась нерешенной.
Продолжали оставаться сложными отношения с гетманом Юрием Хмельницким, сыном Богдана Хмельницкого, который ориентировался на Польшу. И хотя подавляющее большинство населения Украины желало оставаться в составе России, предательская политика казацкой верхушки нанесла ущерб действиям России в возобновившейся войне с Польшей (1654–1667). Война завершилась подписанием в селе Андрусово близ Смоленска перемирия на 13 с половиной лет. Россия удерживала Смоленск и Левобережную Украину, но снова отдавала Речи Посполитой Белоруссию. Киев переходил к России на два года, а Запорожье (историческая область Украины) признавалось под совместным управлением России и Речи Посполитой. Киев остался за Россией и по истечении установленного срока.