Весьма подробно описал грядущего врага Ефрем Сирин (306-372) в «Слове на пришествие Господне, скончание мира и пришествие Антихриста». Это произведение снискало в Церкви не меньшую популярность, чем труд Ипполита, и вскоре также было переведено на многие языки. Задачей Ефрема было предупредить братьев по вере в преддверии скорого явления Антихриста, научить их распознавать его ухищрения и противостоять его соблазнам. Говоря об Антихристе, Ефрем применяет к нему тот же набор эпитетов и обозначении, каким награждается Сатана: «змий», «зверь», «мучитель», «всескверный», «злосчастный». Согласно Ефрему, «змий» выступит из среды народа, возможно, даже из числа христиан, притязая на роль истинного пастыря и обольщая всех притворными добродетелями, так что в скором времени «с величайшей радостью воцарят его, говоря друг другу: «найдется ли ещё человек, столь добрый, правдивый?» «Ефрем проводит параллель между Антихристом и ветхозаветным антиизраильским пророком Валаамом, решившим использовать мадиамских женщин, чтобы посредством их склонить израильтян к идолопоклонству. Такую же роль будет играть «печать зверя», которая, по мысли Ефрема, потому будет налагаться на чело и на правую руку, чтобы не дать возможность человеку совершить крестное знамение и этим самым сохранить себя в рядах христиан. «Печать зверя», таким образом, представляется как некий магический знак, противоборствующий силе Креста.
Вслед за Ипполитом Ефрем видит в Антихристе зеркальную противоположность Христа. Противопоставление это распространяется на все, вплоть до обстоятельств рождения. Если Христос был рожден Пречистой Девой, то Антихрист, по Ефрему, родится от «скверной блудницы». Сирийская же версия Ефремова «Слова» гласит, что враг родится от блудницы-матери и отца-латинянина, который вел безбожный образ жизни. В своё время С. Краус сопоставил это указание с еврейскими рассказами, приводимыми Цельсом, о римском солдате Пантере как внебрачном отце Иисуса
Представление, что Антихрист будет евреем из колена Данова, казалось бы, должно было исключить любые намеки на римского императора. Тем не менее в первые века христианства в Церкви (особенно в Западной) господствовало убеждение, что Антихристом будет воскресший Нерон. Ириней и Ипполит видели в Антихристе одного из тиранов, восстающих при развале Римской державы. Весьма популярной была расшифровка «имени зверя» – «Латинянин» или «Латинник». Даже после того, как христианство стало господствующей в империи религией, эта традиция продолжала сохраняться.
Однако предполагаемое еврейское происхождение будущего врага заставляло вносить необходимые коррективы. По мысли Феодорита Кирского, Антихрист будет поначалу царем Иудеи и, только победив трёх царей, завоевав три царства, станет римским царем и достигнет мировой гегемонии. Практически никто из отцов Церкви не отрицал, что Антихрист будет особенно благоволить евреям, вернёт их из изгнания, восстановит Иерусалимский храм и даже, возможно, сделает Иерусалим своей столицей. Во времена Андрея Кесарийского (IX-X вв.), когда от Римской империи остались лишь воспоминания, Антихрист представлялся прибывающим в Иерусалим с Востока, «из Персидской земли» – куда, по преданию, было выселено колено Даново (Толкование на Откровение Иоанна Богослова, 51). Примечательно, однако, что эта версия перекликалась с бытовавшим в своё время поверьем, что Нерон вернётся на царство из-за Евфрата (Отк 16:12; Сив 4:139). Позднее, в связи с арабскими завоеваниями, византийские авторы писали даже о том, что Антихрист выйдет из сарацин, то есть из арабов-мусульман. Такую мысль мы встречаем, например, в толковании на Откровение Иоанна Богослова, принадлежащего Арефе Каппадокийскому (X в.).