Ещё в 1204 году знатный византийский архонт Михаил Комнин-Дука (умер 1215), незаконнорожденный сын севастократора Иоанна Дуки (1126–1220) и двоюродный брат, спровоцировавших вторжение крестоносцев, Византийских императоров Исаака II и Алексея III из династии Ангелов, перешёл на службу к Бонифацию Монферратскому, утвердившемуся в Фессалониках. На момент разгрома Константинополя Михаил Комнин-Дука управлял фемой в Пелопоннесе и там присоединился к армии маркиза Бонифация, вторгшегося на полуостров. Он достиг высокого положения в окружении Монферратского маркиза. В 1205 году ему было поручено усмирить фему Никополис в южном Эпире. Михаил успешно справился с поручением и обосновался в этих землях. Вскоре он подчинил себе весь Эпир, образовав независимое государство со столицей в Арте. К нему на службу стали стекаться недовольные франками ромеи со всей Греции. Окрепнув, Михаил Комнин-Дука стал успешно воевать с франками совершая набеги на Фессалоникское королевство. Его наступательный пыл был быстро остановлен энергичными мерами Константинопольского императора Генриха I де Эно. Михаил признал себя вассалом Латинской империи и выдал свою дочь замуж за брата императора регента Фессалоники Юстаса де Эно.
Однако подобный династический союз не остановил захватнических планов правителя Эпира. Как только император Генрих I убыл в Малую Азию для войны с никенйцами, Михаил возобновил военную компанию против франков, захватив несколько городов. В 1215 году Михаил Комнин-Дука был убит заговорщиками. Казалось, что опасность для франков во Фракии миновала. Но пришедший к власти брат погибшего Эпирского правителя — Феодор Комнин-Дука оказался ещё более агрессивным. Он вёл непрекращающуюся военную компанию против Фессалоникского королевства, отбирая крепости у франков. Ему удалось в июне 1217 года разгромить франков и пленить нового Латинского императора Пьера де Куртене. Это вызвало замешательство в лагере франков, чем воспользовался Феодор, активизировав свою наступательную деятельность.
Чтобы окончательно подорвать военную мощь фессалоникских франков Феодор Эпирский спровоцировал новый виток внутриполитической борьбы, в 1222 году заключив союз с претендентом на королевский престол, старшим братом короля Деметрио I — маркизом Гульермом VI Монферратским.
Вдохновлённый открывшимися перспективами на получение заветного королевского титула, Гульельмо VI начал собирать войско для отправки в Грецию. Своим командующим маркиз назначил верного Умберто II ди Бьяндрата, хорошо знакомого с делами в Фессалониках.
Регентство императрицы Иоланды де Эно, а затем и Конона де Бетюна, не позволило Латинской империи вмешаться в дела королевства и поддержать права короля Деметрио I.
Расколов баронов в Фессалониках на два враждующих лагеря правитель Эпира заручился поддержкой Римского папы и венецианцев. И породнившись с монархами Болгарии и Сербии, обеспечил себе полную лояльность соседних государств на вторжение в Фессалоникское королевство. Феодор захватил почти всю территорию королевства Фессалоники, кроме столицы. Бароны во главе с германским графом Бертольдом II фон Катценельнбогеном едва удерживали столицу.
Тем временем, опасаясь вторжения эпирцев, регентша Мария, вдова Бонифация де Монферрата, и юный король Деметрио I в 1222 году бежали в Рим к папе Гонорию III, передав власть Гвидо Паллавичини. Они убеждали понтифика организовать новый крестовый поход для освобождения Фессалоники, что гарантировало бы выживание королевства. Но мольбы юного короля и его матери оставались без ответа. У папы были другие планы. Гонорий III не собирался отдавать «схизматикам», то есть православным, Северную Грецию, но рассчитывал на армию маркиза Гульермо VI Монферратского.
Однако войска собирались на юге Италии слишком долго, и были весьма немногочисленны. А в декабре 1224 года деспот Феодор Комнин-Дука Эпирский уже взял Фессалоники.
Спешившие во Фракию на помощь Фессалоникам возглавляемые Монферратским маркизом итальянские рыцари, получившие от папы Гонория III статус крестоносцев, были поставлены перед фактом падения королевства. Они повернули обратно, не решившись штурмовать город. Феодор Эпирский изгнал франков из всей Фракии и в 1227 году в Фессалониках Охридским архиепископом был венчан на царство, приняв титул императора.
Хотя следует отметить, что Фессалоникская империя не стала новым ядром возрождения Византийской державы. Империя просуществовала не долго. В 1246 году эти земли были подчинены Никейскими правителями, отвоевавшими в 1261 году у франков Константинополь.
Что же стало с Фессалоникским королём Деметрио I Монферратским? После падения Фесасалоники он более не мог рассчитывать на помощь Римского папы и покинул его двор. Он обосновался при дворе императора Священной Римской империи Фридриха II Гогенштауфена (1194–1250). Фридрих II на то момент был самым могущественным монархом Европы. Помимо императорской короны, он единолично владел многими землями в Германии и всей Южной Италией с Сицилией.