На III съезде КПК Мао вошел в Центральное бюро партии, был избран секретарем и заведующим организационным отделом ЦИК партии. В рамках политики союза КПК и Гоминьдана принимал участие и в I съезде Гоминьдана в 1924 году, но затем порвал с ним связи.
Возглавил крестьянское восстание «Осеннего урожая» в окрестностях Чанша в 1927 году, подавленное властями. В 1928 году создает советскую республику на западе провинции Цзянси. Один из основателей Китайской рабоче-крестьянской Красной армии. Осенью 1931 года возглавил Временное центральное советское правительство Китайской Советской Республики, созданной на территории 10 советских районов центрального Китая. В 1934 году под натиском сил Чан Кайши силам коммунистов удалось уйти в горные районы Гуйчжоу. Во время этого героического Северо-Западного (Великого) похода Мао сделался главой КПК. Новым форпостом партии стал коммунистический район Шанси-Ганьсу-Нинся с центром в Яньани. По настоянию Москвы с 1937 года КПК идет на создание единого фронта с Гоминьданом для противодействия японской агрессии. В 1943 году Мао избирается председателем Политбюро и Секретариата ЦК КПК, а в 1945 году – председателем ЦК КПК.
Громыко писал о Мао: «Если отвлечься от его теоретических установок, от его мировоззренческих концепций и особых взглядов в политике, то перед вами предстает человек в общем любезный и даже обходительный. Мао понимал шутку, и сам к ней прибегал. Старую китайскую философию он считал своим родным домом, основательно ее штудировал и говорил об этом».
Уже к началу 1932 года Япония оккупировала весь юго-запад Маньчжурии. Менее чем за пять месяцев японская армия захватила 1 100 000 квадратных километров китайской территории в трех северо-восточных провинциях, что в три раза превышало площадь самой Японии. Или площадь Польши. На оккупированных китайских территориях 1 марта 1932 года было создано марионеточное государство Маньчжоу-Го. Его верховным правителем был назначен последний император Китая Пу И, который «выполнил вычурный якобы японский ритуал, после которого его считали младшим единокровным братом японского императора Хирохито». Однако власть его был чисто номинальной. Управлял марионеточным образованием командующий Квантунской армией, который одновременно был и японским послом. Как и в других колониях, японцы развернули в Маньчжурии переселенческую политику под лозунгом «служения империи на территориях Азии».
Появилась весьма протяженная советско-японская сухопутная граница – от Владивостока и чуть ли не до Читы, на которой стали накапливаться японские войска. Пограничные столкновения шли постоянно, и угроза Дальнему Востоку занимала центральное место в расчетах советских военных. Начала расти численность советских вооруженных сил на Дальнем Востоке.
В СССР было принято решение о создании Тихоокеанского флота. Москва еще в 1931 году официально заявила о нейтралитете в японо-китайском конфликте и предложила Японии заключить пакт о ненападении и нейтралитете. Та взяла долгую паузу.
Теперь Советский Союз, ориентируясь на собственные геополитические интересы, был не против нормализации отношений с гоминьдановским правительством и оказания ему помощи в борьбе с японской агрессией. Интерес Москвы был понятен: создать максимум проблем для Японии внутри Китая силами китайцев, повернуть ее военную активность на юг, подальше от советских границ.
Чан Кайши долго и слышать не хотел о договоренностях с Москвой, но к лету 1932 года японское наступление подвигло его к тому, чтобы предложить Москве восстановить дипломатические отношения и заключить пакт. Первая реакция Сталина была настороженной: «Предложение нанкинцев о пакте ненападения – сплошное жульничество. Вообще нанкинское правительство состоит сплошь из мелких жуликов. Это не значит, конечно, что мы не должны считаться с этими жуликами или их предложением о пакте ненападения; но иметь в виду, что они мелкие жулики, – все же следует». Позднее Генсек передумает. 12 декабря 1932 года в Женеве советский нарком иностранных дел Литвинов и китайский коллега обменялись нотами о восстановлении дипломатических и консульских отношений. Уже 13 декабря – как знак крайнего недовольства – министр иностранных дел Японии Утида вручил полпреду в Токио Трояновскому ноту, отклонявшую предложение Москвы о пакте ненападения. Советско-японские отношения вступили в полосу открытой конфронтации.
В январе 1933 года японская армия захватила Шанхайгуань, что означало перенесение военных действий за пределы Маньчжурии – и поближе к границам СССР. 27 марта после «многих бессонных ночей» император Хирохито издал эдикт о формальном выходе Японии из Лиги Наций, Токио отказывалось от всех международных договоренностей, активизировалось планирование войны с Советским Союзом.