В июле 1854 г. Улисс Грант был уволен из армии без обычного в этих случаях повышения в звании. Он воссоединился со своей семьей в Сент-Луисе. Перед ним встала проблема, чем заняться, имея в виду, что в возрасте 32 лет у него не было никакой гражданской специальности. Отец предложил ему участие в его бизнесе, связанном с выделкой кожи, но Улисс вначале отклонил это предложение не только потому, что оно ему не нравилось, но и в связи с тем, что характер возможной работы означал разлуку с семьей. Некоторое время он работал на ферме брата Джулии, но это занятие оказалось убыточным. Кроме того, на ферме были заняты рабы, а это Улиссу, воспитанному в аболиционистском духе, не нравилось. К тому же ферма не была успешной, а родственник старался, чтобы почти вся небольшая прибыль отходила ему. В результате Улисс расстался с фермой, даже одно время работал уличным продавцом и развозил на тележке уголь из одного двора в другой. Заработок был незначительным — примерно 50 долларов в месяц (около полутора тысяч долларов в 2018 г.), что не хватало на содержание семьи.
На помощь пришли родственники жены. На занятые у тестя деньги Грант купил крохотный участок земли и построил на нем хижину, которую далеко не оптимистически назвал
В конце концов в 1860 г. Улисс согласился работать клерком в фирме своего отца, занявшись продажей кожаных изделий. Казалось, что так, меняя одну работу на другую, влача жалкое существование, пройдет вся жизнь этого уже не юного, почти 40-летнего человека. Никто не мог предположить, что всего через четыре года он окажется командующим армией США и вторым после президента авторитетом в стране. Крутой поворот в жизни Гранта произошел в годы Гражданской войны.
На следующий день после того, как Линкольн 15 апреля 1861 г. обратился с призывом о вступлении в армию добровольцев, в городе Галене, штат Иллинойс, где тогда жил Грант, состоялся патриотический митинг, после которого он заявил: «Я никогда больше не вернусь в этот магазин кожаных товаров!» Он был инициатором нового митинга, на котором шла запись местных добровольцев. Был сформирован отряд будущих участников войны, командиром которого как инициатор и наиболее компетентный в военном деле человек стал Улисс. На него обратили внимание власти Иллинойса. Он был назначен помощником губернатора и занялся формированием воинских частей.
Как оказалось, несмотря на годы, проведенные в заботах о заработке на жизнь в качестве фермера и мелкого торгового клерка, у Улисса сохранились воинское мышление, решительность, смелость, то есть качества, которые необходимы для быстрой военной карьеры в условиях войны, тем более при отсутствии мощной регулярной армии и комплектовании частей из числа необученных, хотя и патриотически настроенных новобранцев. Улисс занялся боевой подготовкой полка, сформированного в Иллинойсе. В июне ему было присвоено звание полковника и он был назначен командиром 21-го Иллинойского добровольческого пехотного соединения. Первоначально в его части царили полугражданские настроения, дисциплина была крайне слабой. Грант проявил жесткий характер, ввел суровые наказания за малейшие нарушения приказов и быстро превратил часть в образцовое воинское подразделение.
Полк Гранта был направлен в штат Миссури для ведения боев против частей Конфедерации, участвовавших в бунте против федеральных властей. Продвижение по службе продолжалось. В начале августа Гранту было присвоено звание бригадного генерала. Он был назначен комендантом военного округа, созданного в юго-восточной части Миссури, и разместил свою штаб-квартиру в Кайро. Здесь он начал готовить наступление на силы конфедератов в долинах рек Миссисипи, Теннесси и Кумберленд.
По воспоминаниям участников Гражданской войны, Грант с самого ее начала продолжал учиться. Он нередко допускал ошибки, но никогда более не повторял их. Его далеко не всегда удовлетворяло руководство боевыми операциями со стороны генералов, стоявших во главе армии. Он несколько раз вступал в стычки со стоявшим непосредственно над ним генералом Генри Халлеком (он командовал Западным театром военных действий) — бывшим преподавателем Вест-Пойнта, военным теоретиком, который оказался на практике слабым командиром. Халлек твердо верил в важность тщательной подготовки к бою и придавал больше значения оборонительным укреплениям, нежели быстрым и агрессивным действиям. Чувствуя потенциал Гранта, Халлек обычно шел на мировую и считался с его рекомендациями. Грант же относился к Халлеку с известным предубеждением, называя его «старые мозги».