В феврале 1862 г. Грант развернул наступление на юг, занял укрепленные Форт-Генри и Форт-Донелсон, причем последний — несмотря на возражения осторожного Халлека. Республиканская пропаганда с восторгом вещала об этих победах. Они действительно были успехом, но отнюдь еще не сокрушительным, как пытались представить журналисты. Грант представал в глазах читающей публики, а затем в народной молве как подлинный герой. Он был в очередной раз повышен в звании — стал генерал-лейтенантом.
Некоторые победы Гранту доставались с большим трудом. В апреле 1862 г. его части были внезапно атакованы в Теннесси войсками южного генерала Альберта Джонсона, которые почти окружили армию северян в районе местечка Шайло. Понеся крупные потери (на тот момент это было самое кровавое столкновение в войне), Грант смог контратаковать, и южане отступили. Конфедераты оказались не в силах блокировать дальнейшее продвижение федеральных сил вниз по течению Миссисипи. Правда, результаты этой битвы, в которой федеральные войска понесли первые крупные потери, вызвали волну критики по адресу Гранта, которого обвиняли, что он одинаково легко жертвует жизнями противника и собственных солдат. Считая это несправедливым, Грант на непродолжительное время почти впал в депрессию. Несколько раз он появлялся перед своими подчиненными в пьяном виде. Сведения об этом также проникали в прессу. Понимая, что его репутация находится под угрозой, генерал смог взять себя в руки, реорганизовал армию и продолжил наступление. Последовал ряд новых побед, которые полностью восстановили репутацию Гранта. В общественном мнении генерала вновь стали прославлять как героя и победителя. О его пьянстве больше не упоминали, тем более что он действительно перестал позволять себе лишние порции виски или, по крайней мере, не показывался в неприглядном состоянии перед подчиненными.
После появления прокламации Линкольна об освобождении рабов Грант распорядился о принятии негров в армию северян в качестве добровольцев и о формировании из них отдельных частей. Хотя аболиционисты призывали к созданию общих подразделений, в которых служили бы солдаты обеих рас, Грант то ли не решился, то ли не пожелал (скорее последнее) пойти на столь решительное преодоление дискриминации. В то же время части, состоявшие из черных, под его командованием успешно участвовали в боях.
Еще бóльшую славу принесла Гранту битва при Виксберге в штате Миссисипи в начале июля 1863 г. Здесь он предпринял дерзкий маневр, форсировав могучую Миссисипи во главе ударной силы, составлявшей около 20 тыс. человек (часть его солдат погибла при переправе, что он предвидел, но с этим не считался), а затем атаковал силы конфедератов, значительно превосходившие его армию. 4 июля он принудил к сдаче около 10 тыс. солдат и офицеров во главе с генералом Джоном Пембертоном. Командующий армией северян доложил об этом Линкольну как о «подарке ко Дню независимости США».
Не назначая его официально главнокомандующим (Верховным главнокомандующим по своей должности был президент), Линкольн фактически поставил после этого Гранта во главе всех федеральных сил. Он действительно стал генералом победы, хотя вел военные действия безжалостно, не обращая внимания на огромные потери в собственных войсках. На юге, да и в некоторых изданиях севера Гранта называли «мясником».
В середине 1864 г. Грантом и его штабом был разработан план всеобщего наступления, который выполняли под его руководством генералы, ранее занимавшие намного более высокие посты, чем он. Превосходящие силы северян теснили южан, добиваясь новых побед вплоть до капитуляции генерала Ли в районе Аппоматтокса 9 апреля 1865 г., что фактически завершило Гражданскую войну.
Вскоре новый президент США Эндрю Джонсон объявил об амнистии Ли, который затем спокойно проживал на юге, пользуясь популярностью среди белого населения. Добавим, что в некоторых городах юга США в наши дни сохранились памятники генералу Ли и другим генералам Конфедерации. В 2017 г. в городе Шарлотсвилл (штат Вирджиния) произошло столкновение между группой правых активистов и разъяренной толпой, попытавшейся разрушить памятник Ли. Они называли себя «антифашистами», хотя никакого отношения к таковым на самом деле не имели, а по существу были подогреты политиканами из Демократической партии, стремившимися настроить население против нынешней администрации. Президент Д. Трамп с полным основанием по этому поводу заявил: «Сегодня мы демонтируем статуи генералов-южан, а кто будет следующим? Джордж Вашингтон или Томас Джефферсон, которые были рабовладельцами?» Памятник Ли все же был сброшен с пьедестала, что стало опасным прецедентом, напоминающим выходки «пролеткультовцев» в Советской России. Разум, правда, в конце концов возобладал, и памятник вновь поставлен на место.