Ничем особо выдающимся Буш на новом посту не отличился. Послушный исполнитель воли начальства, он регулярно докладывал Форду информацию, поступавшую от агентов ЦРУ. Когда же на ноябрьских выборах победу одержал демократ Дж. Картер, Буш стал снабжать информацией избранного президента, понадеявшись, что за проявленную лояльность его оставят на прежнем посту. Однако Картер предпочел иметь руководителем ЦРУ более доверенное лицо и в день своего вступления в должность потребовал от Буша подать в отставку.
Буш вернулся в Хьюстон и вновь занялся бизнесом, став председателем исполнительного комитета Первого международного банка. Он попытался заняться преподавательской работой, начал читать лекции и был избран профессором-совместителем университета им. Райса — частного учебного заведения в Хьюстоне. Хотя Буш позже писал, что преподавательская работа стала для него «любимым делом», это было не так: он продержался в университете всего один год и покинул его еще до того, как твердо решил вернуться в политику.
Большая политика влекла его с новой силой. Не видя в Республиканской партии сильных претендентов, он в 1979 г. решил включиться в борьбу за пост президента. Недальновидность Джорджа проявилась в том, что он не понял реальных перспектив Р. Рейгана, которого Буш считал всего лишь бывшим голливудским актером средней руки, не принимая во внимание даже его опыт руководства крупнейшим штатом Калифорния.
Буш вел избирательную кампанию энергично, вступив в нее раньше большинства других кандидатов. Он ездил по стране, побывал на нескольких сотнях собраний и митингов на улицах и площадях. На первичных выборах он добился победы в важных штатах Пенсильвания и Мичиган. Успехи ослабили напор Буша, который вначале опережал других кандидатов. Однако по мере развития кампании основным соперником становился Рейган, который постепенно смягчил свои позиции, сделав упор на необходимости сплочения партии. Буш, однако, не придал этому серьезного значения. Он не полемизировал по существу с предложениями Рейгана о значительном уменьшении налогов, заявив, что это — «экономика вуду».
Рейган и Буш оказались основными соперниками. В этих условиях штаб Рейгана предложил провести дебаты кандидатов перед праймериз в Нью-Гемпшире: обычно кандидат, победивший на них, получал партийную номинацию. Буш принял предложение, полагая, что полемика будет один на один. Однако Рейган пригласил в зал и других кандидатов. Не ожидавший этого Буш растерялся, пытался спорить, но в ответ на резкие выпады Рейгана произносил лишь общие фразы. Один журналист писал, что он выглядел, «как маленький мальчик, которого выгнали со дня рождения, куда он пришел без приглашения». Победа Рейгана в Нью-Гемпшире предопределила его номинацию, уже в мае 1980 г. Буш отказался от продолжения борьбы, а после того как Дж. Форд отклонил предложение о выдвижении на вице-президентский пост, Рейган предложил эту должность Бушу, который охотно согласился без каких-либо условий. Подтверждалось мнение многих обозревателей, что положение второго лица, добросовестного исполнителя воли руководства было для Буша более подходящим.
Став вице-президентом, Джордж Буш поселился в новой резиденции в районе вашингтонской обсерватории примерно в двух милях от Белого дома, где он бывал лишь по вызову Рейгана, в основном с докладами о заседаниях Сената. Он также выполнял представительские функции, в частности представлял США на похоронах руководителей других стран. Именно в этом качестве он ездил в Москву во время «пятилетки пышных похорон» престарелых генсеков. При этом дипломатических переговоров он не вел, но после похорон Ю. В. Андропова передал новому руководству СССР от имени Рейгана «надежду на развитие диалога и сотрудничества, которые приведут к более конструктивным отношениям между обеими странами».
Когда 30 марта 1981 г. на Рейгана было совершено покушение, Буш находился в Техасе. Он немедленно вылетел в Вашингтон. Встречавшие его на правительственной авиабазе Эндрюс чиновники предложили Бушу пересесть на вертолет, который доставил бы его прямо на лужайку Белого дома, но он отказался, заявив, что на территории Белого дома может совершать посадки только президент. Вскоре Рейган пришел в себя и заявил, что нет необходимости передавать полномочия, но поведение Буша произвело на президента хорошее впечатление. С этого времени дважды в месяц Рейган обедал с Бушем в Белом доме. С согласия президента Буш неоднократно, но неохотно давал интервью, отстаивая правильность каждого политического шага своего руководителя. В то же время он не проводил пресс-конференций, на которых мог оказаться в неловком положении.