Столь лояльное поведение Буша предопределило его повторное выдвижение на вице-президентский пост в 1984 г. Впрочем, на этот раз Буш хотя и был избран вместе с Рейганом, можно сказать, проиграл выборы, причем женщине, Джеральдин Ферраро, баллотировавшейся на пост вице-президента вместе с кандидатом от демократов Уолтером Мондейлом. Она откровенно издевалась над Бушем, заверяла, что она «прямо тронута» тем, что он осмеливается учить ее основам внешней политики и, хотя и имела юридическое образование, вела полемику на крикливых тонах, без фактических аргументов, что становилось обычным для демократических кандидатов. Она повторяла, что представляет «рабочий район» Нью-Йорка Квинс, тогда как Буш — выходец из аристократии.
Во время второго президентства Рейгана Бушу все же пришлось выступать в качестве исполняющего обязанности президента, когда в июле 1985 г. Рейгану делали операцию и он находился под наркозом. Впрочем, продолжалось это всего восемь часов.
Во время расследования дела «Иран-контрас» Буш отказывался каким бы то ни было образом комментировать события, заявляя журналистам, что он «совершенно не в курсе этого дела». Насколько это соответствовало истине, неизвестно, но, скорее всего, его действительно не информировали о тайных операциях. Правда, в своем дневнике он записал: «Я один из немногих людей, которые полностью знали все детали» этого дела. Но создается впечатление, что эти слова предназначались для будущих читателей дневника и не отражали реальную ситуацию.
Уже с середины второго президентства Рейгана и по согласованию с ним Буш начал готовиться к выборам 1988 г. Во всяком случае, уже в начале 1987 г. пресса рассматривала его как наиболее вероятного кандидата. Правда, в Республиканской партии выдвигались и другие кандидаты. Наиболее вероятным соперником Буша считали сенатора от штата Канзас Роберта (Боба) Доула, который занимал позицию между консервативным и либеральным крылом партии. Вначале Буш выступил неудачно, но затем стал опережать Доула. Очевидцы считали, что это произошло после того, как в Нью-Гемпшире, где ранее Буш оказался побежденным, он провел дебаты с Доулом, которого перед этим без доказательств обвинял в злоупотреблениях при сборе средств на проведение кампании и в намерении в случае победы повысить налоги. Во время встречи, которая транслировалась по всей стране, разгоряченный Доул злобно бросил: «Прекратите лгать по поводу моих действий!», — на что Буш в ответ только пожал плечами. Он явно научился правильному поведению.
На предвыборном съезде республиканцев в Новом Орлеане Джордж Буш был выдвинут единогласно в 1-м туре. Многих делегатов, правда, удивило, что он взял в напарники малоизвестного сенатора из Индианы Джеймса (Дэна) Квейла, но более опытные политики разъяснили, что кандидат в президенты намерен иметь такого напарника, который бы не вмешивался в дела, подобно тому как сам он вел себя при Рейгане. Выступая 18 августа с речью о принятии номинации, Буш произнес слова, которые были во время кампании восприняты избирателями положительно, но позже сыграли немалую роль в том, что на следующих выборах Буш потерпел поражение. Он произнес: «Прочитайте по моим губам: никаких новых налогов». Это выражение стало своего рода лейтмотивом кампании, которая велась против кандидата демократов губернатора Массачусетса Майкла Дукакиса. В остальном кампания проводилась во имя сохранения того, что Буш называл «традиционными американскими ценностями» — право на владение стрелковым оружием, христианские молитвы в школах (при том, что церковь была отделена от государства), крайнее ограничение права на аборты.
Предвыборную борьбу современники называли одной из наиболее грязных в американской истории. Буш не жалел темных красок для характеристики деятельности Дукакиса в Массачусетсе, вплоть до того, что голословно обвинил его в загрязнении гавани Бостона. Распространялись слухи, что Дукакис когда-то лечился от психиатрического заболевания. В свою очередь, кандидат демократов обвинял Буша во всех смертных грехах, было изобретено одно из первых в современной американской истории сексуальных дел: Буша обвинили, что он заставил одну из сотрудниц своего штаба вступить с ним в интимную связь. Хотя эта дама отрицала факт, слухи о нем были растиражированы прессой.
На выборах 8 ноября, Буш добился победы. Он получил 48,9 млн голосов (53,4 %) и 426 голосов в коллегии выборщиков (против 111 y Дукакиса).
Джордж Буш пришел к власти в тот период, когда мир кардинально менялся. В СССР шла «перестройка», углублялся внутренний кризис, и некогда могучая держава стояла на грани распада. Подписанные в предыдущие годы договоры и соглашения Рейгана и Горбачева сулили переход от холодной войны к мирному взаимовыгодному и даже дружественному сотрудничеству.