На ее средства в 1903 году в Петербурге, по проекту архитектора Л.Н. Бенуа, был построен Народный дом: и в его теперешнем состоянии им мог бы гордиться любой европейский город. Уже в эмиграции племянник Паниной несколько ехидно спросил ее: «А как смотрели родственники на то, что ты так щедро расстаешься с семейным наследством?» Она рассмеялась: «Знаешь, меня всегда считали немного эксцентричной, но открыто, конечно, никто не осуждал, тем более что и твой дед, и бабушка Вяземские всецело меня поддерживали. С дедом я только спорила – следует ли, как я считала, все давать даром, или, как твой дед считал, даже обездоленные должны понять, что ничего в жизни „даром“ не дается, а не то развивается в людях паразитизм».
Когда началась работа с Пошехоновой на Лиговке, в Александро-Невской части Петербурга, Софью Панину поразила жизнь здешних обитателей. Вспоминая об этом, она восклицала: «До чего убога, сера и скучна была жизнь русского окраинного обывателя!» И тогда, в конце XIX века, задалась вопросом: «Как уберечь человека, постоянно погруженного в тоску такой беспросветно-нудной жизни, от раздражения и склоки, от отчаяния и злобы, ведущих к пьянству, преступлениям, к политическим эксцессам?» Она полагала, что одного «просвещения» мало, недостаточен также благоустроенный труд. Решающим в жизни человека, по ее мнению, является не труд, а досуг. Только в часы досуга есть место для любви и радости, «для всего того, что превращает робота в человека и человека в личность». Она поставила перед собой «задачу создания какого-то нового симбиоза просвещения, развлечения и воспитания населения. Этот симбиоз и есть то, что мы называем культурой».
Графиня Панина начала свою деятельность вдвоем с Пошехоновой. К ним присоединились сначала одиночки, за ними десятки, а потом и сотни добровольцев, мужчин и женщин, заразившихся их энтузиазмом. Дом на углу Тамбовской и Прилужской улиц, за Лиговским проспектом, стал известен на всю Россию и за ее пределами как «Лиговский Народный дом графини G.B. Паниной». Она по праву снискала славу женщины передовой, «бескорыстно любящей народ». Дом отвечал потребностям своего времени; подобные появились в России еще во второй половине 1880-х годов благодаря предпринимателям Морозовым, Бахрушиным, Корзинкиным. Имелись такие учреждения и в Европе. Панина ездила в Германию, Бельгию, Францию, Англию – знакомилась с тамошним опытом. Современные исследователи Народного дома Паниной как уникальную черту отмечают «благотворительно-нравственный характер его деятельности»: Софья Владимировна отдала Дому «часть своей души». В большом зале (на тысячу человек) устраивались выставки, проводились культурно-просветительные программы, научно-популярные лекции, давались концерты (с участием известных артистов), народные балы, театральные представления. В Народном доме открылись первый в России Подвижной музей учебных пособий и первая общественная обсерватория с высококлассными специалистами. В нем работал детский сад, ремесленные классы, столовая, чайная, библиотека, устраивались воскресные праздники для детей и взрослых и многое другое.
Все это сказывалось на поведении местных жителей, оздоровляло нравственную атмосферу «окраины» Петербурга. Симптоматична, например, аргументация одного рабочего, который урезонивал своего сквернословящего товарища: «Это тебе не Невский проспект, чтобы тут ругаться, а Лиговка, и Народный дом тут, и мы с тобой туда ходим, и ты себя соблюдай!» Это говорилось там, куда обитатели Невского проспекта старались не заглядывать, опасаясь пьяных и грабителей!