В те месяцы Панина, по ее собственным словам, – «в самой гуще событий». Как отмечает ее племянник, «впервые тетя Софья погрузилась в дотоле ей ненавистную политику». Ее избрали в городскую думу, она вступила в кадетскую партию. В ее мемуарах содержится объяснение, почему она отдала предпочтение именно этой партии: «Так как многие из окружавших считали меня социалисткой по роду моей деятельности и в силу того, что последняя протекала в среде рабочих и самых обездоленных слоев городского населения, я сочла необходимым, в момент обострения политической борьбы, с полной точностью установить свою позицию и отмежеваться от того социалистического безумия, которое охватило страну. Я записалась в члены Партии народной свободы (к.-д.), которая одна тогда, из всех несоциалистических партий, открыто боролась с наступавшим большевизмом. Вся моя дальнейшая судьба определилась этим моментом». Так же она объяснила это решение и своему родственнику: «Понимаешь, старые партии все разбежались. Одни кадеты боролись с наступавшим большевизмом». Центральный комитет партии 10 апреля 1917 года кооптировал ее в свой состав, а в мае, на VIII съезде, она была избрана в ЦК.
В мае 1917-го графиня С.В. Панина – товарищ министра государственного призрения, первая в истории России женщина – член правительства. Здесь она стала правой рукой министра Д.И. Шаховского. Стремительно развивавшийся революционный процесс быстро «тасовал» людей. В июле 1917 года С.В. Панина вошла в новое коалиционное правительство товарищем министра народного просвещения С.Ф. Ольденбурга, тоже члена ЦК кадетской партии. Соглашаясь на новый пост, Панина сказала тогда Ольденбургу: «Очень буду рада поработать с Вами… хотя боюсь, что все это на месяц сроку». В министерстве она руководила отделом школьного образования.
В течение восьми месяцев правления Временного правительства Панина неуклонно отстаивала линию своего ЦК: усиленно пропагандировала лозунг Учредительного собрания, противопоставляя его лозунгу «Вся власть Советам», выступала за войну до победного конца. Не случайно Ленин в сентябре 1917 года усмотрел в ней одного из «самых влиятельных членов партии капиталистов и помещиков, партии „кадетов“, или партии „народной свободы“». Она стремилась предотвратить приход Ленина и большевиков к власти. А в октябре, в момент вооруженного восстания, в составе делегации Петроградской думы пыталась попасть на крейсер «Аврора», чтобы убедить команду не участвовать в большевистском перевороте. Делегацию на судно не пустили.
Как известно, после Октябрьских событий министры Временного правительства были арестованы и посажены в Петропавловскую крепость. Но по всей России шли выборы в Учредительное собрание, которое должно было быть созвано в конце ноября. Поскольку «законной власти» в России, по мнению Паниной, «не существовало», она «в первое же утро после переворота, с полного согласия всех старших служащих министерства, подписала распоряжение об изъятии из министерства тех сумм, которые хранились в его кассе в наличности, и о внесении их в банк на имя Учредительного собрания, которое одно могло явиться правомочным распорядителем правительственных средств». Представитель новой власти И.В. Рогальский, принимая дела, обнаружил, что касса этого ведомства пуста. Против Паниной возбудили уголовное дело о сокрытии государственных средств как акте саботажа.
В ночь накануне предполагавшегося открытия Учредительного собрания, 28 ноября 1917 года, графиню арестовали и увезли в Смольный. Там у нее потребовали возвратить изъятые суммы большевистскому правительству. На допросе в Следственной комиссии по борьбе с контрреволюцией Панина заявила, что «не признает власти народных комиссаров, отчет о своей деятельности и о своих распоряжениях, касающихся хранящихся доверенных ей сумм министерства народного просвещения, она отдаст единственно признаваемой власти – Учредительному собранию». Ей несколько раз предлагали вернуть министерские деньги, но графиня неизменно отвечала категорическим отказом. Дело передали в революционный трибунал. Когда Софью Владимировну привезли в тюрьму, надзирательница воскликнула: «Боже мой, Боже мой, и что же это еще будет!» «Что же вас удивляет?» – спросила Панина. «Да разве же мы не слышали про Народный дом!» Обитатели тюрьмы, сохранившие добрую память о Народном доме, всячески старались скрасить Паниной жизнь: мыли камеру, чистили вещи и т. д. Сама же она, даже в заключении, не могла оторваться от дел и писала предисловие к книге «Народный дом. Социальная роль, организация, деятельность и образование Народного дома. С приложением библиографии, типовых планов, примерного устава и первой анкеты о Народных домах» (Издание сотрудников Лиговского Народного дома гр. Паниной». Петроград, 1918).