Неграмотный бедняк, рано оставшийся без родителей, Антоний в двадцать лет оставил свой дом, поселился на краю города в одной из пустых пещер, где хоронили мертвецов, и стал предаваться аскетическим подвигам. Со временем такой образ жизни стал казаться ему слишком мягким, и он удалился еще дальше вглубь пустыни, к заброшенной крепости Писпир, где неподалеку бил чистый источник. Раз в полгода кто-то из горожан приносил ему хлеб; Антоний его высушивал и питался окаменевшими корками, запивая их водой. Средства на эту пищу он зарабатывал своими руками: ломал камыш и плел из него корзины, а потом продавал окрестным лодочникам и купцам.
Постепенно слава об отшельнике распространилась по всему Египту. К нему стали присоединяться последователи и ученики, образовавшие вокруг Антония что-то вроде стихийного монастыря. Когда учеников стало слишком много, он сделал то, что потом часто повторяли многие подвижники: ушел из основанной им обители и отправился с караваном кочевников глубоко в пустыню. Теперь это была уже не монашеская «пустынь», а настоящая пустыня, хотя и не совсем безводная. Здесь, на горе Холзим, откуда открывался широкий вид на Синай и Нил, Антоний подыскал себе красивое место с деревьями и проточной водой и снова начал жить в полном уединении.
Уже при жизни отшельника его аскетические подвиги стали легендой и образцом для подражания. Антоний носил на голом теле власяницу (одежду из грубой колючей шерсти), сурово постился и почти не спал, считая унизительным для человека, что тот вынужден питаться и уступать требованиям плоти. Старец никогда не мылся и избегал воды. С утра до ночи он трудился, чтобы не оставаться праздным и зарабатывать на пропитание. Первое время монахи доставляли ему пищу из ближайшего монастыря, но он попросил принести ему лопату и топор и занялся земледелием, выращивая на грядках пшеницу и овощи.
В отличие от Павла Фивейского, Антоний поддерживал связь с внешним миром и был в курсе всего, что происходило в Египте. За время своего отшельничества он дважды побывал в Александрии, чтобы поддержать православных христиан во время гонений и церковных смут. В городе его встречали как некое чудо: в церковь, куда он пришел, прибежали не только христиане, но и язычники — посмотреть на человека Божия. Многие обращались в христианство чуть ли не одним видом Антония. Даже император Константин написал ему почтительное письмо, прося его мудрых наставлений и советов. Умер он на той же горе Холзим в возрасте 105 лет, попросив завернуть его в шерстяной плащ, подаренный Афанасием Великим.
После смерти Антония остались его слова и поучения, по которым можно судить о взглядах и характере этого отшельника. В Антонии была особенно заметна общая черта всех подвижников — сочетание суровой требовательности к себе с необыкновенной снисходительностью к другим. За многие десятилетия отшельничества он не стал мрачным и угрюмым ригористом, грозящим карами грешникам. Наоборот, даже физически старец выглядел приятно — крепким, бодрым, здоровым человеком, спокойным и располагающим к себе. Он часто улыбался, иногда шутил. Шутливое поведение с монахами однажды смутило одного ученика. В ответ Антоний попросил его натянуть лук; когда тот исполнил его просьбу, старец предлагал тянуть еще и еще, пока ученик не ответил, что этого нельзя сделать, потому что тетива лопнет. Тогда Антоний объяснил, что и с монахами нельзя всегда обращаться слишком строго, иначе они тоже сломаются: «Нужно немножко иметь снисхождения и к братии».
Антоний считал, что подвижник должен следовать своему внутреннему нравственному идеалу, а не советам со стороны. Это самое главное, а чудеса, откровения — второстепенное. Несмотря на свою славу и аскетические подвиги, он всегда сохранял осмотрительность и скромность. «Не полагайся на свою праведность, я знаю монахов, которые пали после многих трудов и дошли до помешательства, потому что понадеялись на дело свое». Но и подвиги не главное — это только средство, чтобы очистить душу и любить Бога. «Я уже не боюсь Бога, но люблю Его. Любовь вон изгоняет страх». Живя в одиночестве, он предлагал записывать свои грехи и дурные помыслы, чтобы лучше контролировать себя: «Пусть письмо заменит нам глаз собрата». Но если ты и согрешил, добавлял он, не слишком жалей о прошлом, лучше иди вперед, иначе чрезмерное покаяние ослабит силы для новых подвигов.