Мухаммед, наслышанный об успехах Чингис-хана, старается завязать с ним хорошие отношения. Но не ради дружбы, а желая, подобно Чингис-хану, побольше выведать о нём, как о ближайшем и самом серьёзном противнике. Состоялся обмен посольствами, но внезапно наместник Мухаммеда в городке Отраре велел перебить монгольских послов. В ярости Чингис-хан отправил к Хорезмшаху ещё одно посольство — с требованием выдать отрарского наместника. Мухаммед приказал убить старшего посла, а остальных «отпустил с поруганием».
Война между Мухаммедом Хорезмшахом и Чингисханом стала неизбежной. Мухаммед решил не дожидаться, пока хитроумный Чингис-хан обманет его и первым нанёс удар. Возможно, к этому его подтолкнули известия о том, что в северном Китае дела у грозного монгольского хана идут не блестяще и ему приходится держать там, на вражеской территории, много сил.
Однако, питаясь одними слухами и рассказами испуганных очевидцев, Мухаммед не мог себе представить истинных размеров военной силы Чингис-хана. Мало он знал и о полководческом искусстве Царя Вечно Синее Небо и его прославленных военачальников.
Для похода в Среднюю Азию Чингис-хан собрал в верховьях Иртыша армию численностью в двести тысяч воинов. В неё вошли, кроме монголов, представители завоёванных народов Китая — чжурчжени, кидани, десятитысячный уйгурский корпус, а также туркмены-мусульмане, ненависть которых к Мухаммеду Чингис-хан умело использовал. Правда, командные должности все были сплошь заняты монголами, а иностранцы в большинстве своём были призваны во вспомогательные полки и в обслугу. Вспомогательных войск требовалось немало: для похода против Мухаммеда Чингис-хан вёз с собою множество орудий для метания камней, греческого огня, таранов, осадных башен — всего того, что он позаимствовал у китайской военной науки для взятия укреплённых городов (а их в Средней Азии было много).
Хорезмшах был обречён на поражение. Его главной ошибкой было полное отсутствие военного опыта, кроме небольшой локальной войны с халифом Багдада, победа в которой была превознесена придворными льстецами до небес, а сам Мухаммед приравнен чуть ли не к Александру Великому. Возможно, лесть вскружила голову неопытному в военном деле шаху, возможно, он положился на многочисленность своего войска, но он сам подал предлог к этой войне и, изготовившись, принялся ждать противника, нервничая и сомневаясь.
Несмотря на относительную молодость, Мухаммед был человеком подозрительным. И опасался соединять свои войска в крупные массы — боялся, что среди солдат найдутся недовольные, станут разлагать армию и поднимут восстание. Таким образом, в начавшейся войне Хорезмшах подставлял под удары монгольского войска свои полки по одному, что для полководцев Чингис-хана было просто детской забавой или чем-то вроде охоты на зверей. Поняв стратегию шаха, они не стали делить своё войско и наваливались всей силой.
К несчастью для себя, Мухаммед не обладал способностью хотя бы иногда взглянуть на свои действия критически. Он лишь требовал побед и ещё раз побед, а узнавая каждый раз об очередном своём поражении, только приходил в гнев и рубил головы ни в чём не виноватым придворным. Он делал ошибку за ошибкой. Когда с востока в его страну пришло войско под началом Джебе и старшего сына Чингис-хана Джучи (посланное через киргизские степи заблаговременно), Мухаммед бросился туда. Добравшись до места сражения, он не обнаружил там монголов, которые успели отойти, зато растянул свои войска на непозволительно большое расстояние. Тогда к Мухаммеду пришли известия об основном монгольском войске, наступающем с севера. Он кинулся на север. Тем временем Джебе отделился от Джучи и с пятью дополнительными тысячами воинов, присланных ему в помощь Чингис-ханом, стал огибать Мухаммеда с юга. А Джучи наступал на него с востока.
Хорезмшах метался, как загнанный зверь, пока не принял решение расположиться с войском в долине реки Сыр-Дарьи и там ждать решающего сражения. Он не знал, что Чингис-хан во главе пятидесятитысячного войска обходит его с фланга по непроходимой пустыне Кызыл-Кум. Разведка у Мухаммеда была поставлена из рук вон плохо, проще сказать — её почти и не было, и монгольские войска, пользуясь этим, то и дело, отступив, пропадали из поля зрения военачальников Хорезмшаха. Через месяц монголы неожиданно возникли у него в тылу и сразу нанесли сокрушающий удар.
Мухаммед ещё пытался скрываться в крепости Самарканда, но не выдержал напряжения и ночью бросил там остатки своей армии. На выходе из крепости он был внезапно атакован монголами, бежал с несколькими людьми в степь, где вскоре и умер. Ещё долго искал его Чингис-хан, для чего выделил своим лучшим полководцам Джебе и Субэдею алую тамгу с предписанием всякому оказывать им помощь в поисках. Много дней искали Мухаммеда, а он в это время умирал на одном из небольших островов Каспийского моря.