К середине XIV в. была проведена административная реорганизация ордена, сеть укрепленных →монастырей и владений которого по-прежнему охватывала значительную часть Европы. Резиденция ордена сменялась несколько раз (Крит, Мессина, Витербо), пока 24.03.1530 император Карл V Габсбург не передал им в ленную зависимость остров Мальту. Мальтийские рыцари, как они стали называться с этих пор, восстановили там орденские структуры, построили госпиталь на 300 мест, со временем появились школы хирургии, фармакологии, математики, морского дела, а также публичная библиотека. На протяжении многих лет И. удавалось не только сдерживать натиск турок, но и наносить им, а также морским пиратам, заметные поражения.
События →Реформации и Французская революция 1792 нанесли ордену существенный урон: он не только лишился значительной части своих континентальных владений, но и сам переживал кризис, связанный с определенным обмирщением. Однако И. сохранились как военно-монашеский орден.
Орденское государство поддерживало отношения со многими христианскими державами, в том числе с Российской империей (с 1689). После 2-го раздела Речи Посполитой на территории, отошедшей к России, оказался острожский приорат И. Желая консолидировать европейские монархические и антитурецкие силы, Россия объявила о том, что берет орден под свой протекторат. В 1797 была подписана конвенция, согласно которой учреждался российский великий приорат Мальтийского ордена; по предложению возглавившего орден великого магистра Фердинанда фон Гомпеша император Павел I принял титул протектора (покровителя) и позднее – великого магистра ордена.
К началу XX в. внутренняя структура ордена претерпела сильные изменения: количество монахов в нем значительно уменьшилось, зато возросло число →мирян, образовывавших национальные ассоциации И. и занимавшихся благотворительной деятельностью. В годы Первой и Второй мировых войн И. активно оказывали медицинскую и гуманитарную помощью пострадавшим, используя при этом поезда-госпитали. В наше время орден ведет госпитальную деятельность в более чем 90 странах, имея собственные больницы (крупнейшая из них – родильный дом Святого Семейства в Вифлееме), поликлиники, дома для престарелых и инвалидов, Международный банк крови, лепрозории, центры лечения диабета, школы для медсестер и стационарные благотворительные центры. В России в 1990-е орден распространил свыше миллиона тонн различных гуманитарных грузов; в ряде городов, в том числе в Москве и Санкт-Петербурге, действуют орденские благотворительные учреждения.
Орден И. остается, с точки зрения международного права, независимым государством, обладающим экстерриториальным статусом. Он поддерживает дипломатические отношения с 92 государствами, в т. ч. с Россией (с 1992, на уровне миссий, возглавляемых чрезвычайными и полномочными послами), имеет статус постоянного наблюдателя при Генеральной ассамблее ООН, представлен при Международном комитете Красного Креста, Всемирной организации здравоохранения, Совете Европы, Комиссии европейского сотрудничества, ЮНЕСКО и др.
Руководит орденом избираемый пожизненно великий магистр, являющийся одновременно монашеским →настоятелем и главой орденского государства.
В настоящее время в ордене И. существует три класса членов. К первому из них принадлежат рыцари-профессы (или рыцари по справедливости) и конвентуальные капелланы (и те, и другие после прохождения →новициата приносят монашеские обеты); ко второму – рыцари и дамы послушания, дающие торжественное обещание стремиться к христианскому совершенству в духе ордена; к третьему – не дающие особых обетов и обещаний рыцари и дамы по чести и благочестию, конвентуальные капелланы по чести, рыцари и дамы по милости и благочестию, магистерские капелланы, а также рыцари и дамы по магистерской милости. Лишь к числу последних могут быть причислены лица, не имеющие доказательств своего благородного происхождения. Всего действительных членов ордена около 11 тыс. человек, из них 36 (на 1987) – рыцари-профессы.