Фармакология может быть доступной. Иллюстрированное пособие для врачей и тех, кто хочет ими стать

Грибы являются эукариотами, как и их хозяева-люди, что ограничивает количество молекулярных мишеней, которые можно избирательно использовать для разработки лекарств без риска перекрестной токсичности. В основном это воздействие на эргостерол, незаменимый компонент клеточной мембраны грибов, выполняющий функции холестерина в мембранах человека. Современный арсенал противогрибковых средств, одобренных для лечения инвазивных инфекций, состоит преимущественно из трех классов противогрибковых средств, направленных против ограниченного числа клеточных процессов (антибиотики, эхинокандины и азолы).

Классификация противогрибковых средств основана на способах получения и химической структуре препаратов.

• Антибиотики:

• полиеновые антибиотики – амфотерицин В, нистатин, леворин, натамицин;

• гризеофульвин.

• Эхинокандины – каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин.

• Азолы:

• производные имидазола – кетоконазол, клотримазол, миконазол, эконазол;

• производные триазола – флуконазол, итраконазол, вориконазол. Производные N-метилнафталина – тербинафин, нафтифин;

• производные ундециленовой кислоты – ундецин, цинкундан, микосептин;

• бис-четвертичные аммониевые соли – деквалиния хлорид;

• калия йодид.

Рис. 26. Механизмы действия противогрибковых средств

Полиеновые антибиотики – это амфифильные соединения, состоящие из гидрофобной полиеновой углеводородной цепи и гидрофильной полигидроксильной цепи. Считалось, что эти препараты осуществляют противогрибковое действие путем внедрения в эргостеролсодержащие мембраны, образуя трансмембранные каналы, которые вызывают утечку клеточных компонентов и в конечном итоге – клеточную смерть. Однако в недавних биофизических исследованиях установлено, что полиены действуют, скорее, как «эргостериновая губка», образуя крупные внемембранозные агрегаты, которые экстрагируют незаменимый мембранный липидный эргостерол из плазматической мембраны.

Амфотерицин В – антибиотик, продуцируемый Streptomyces nodosus. Обладает аффинитетом к эргостеролу мембран грибов в 500 раз выше, чем к холестерину клеточных мембран макроорганизма. Дополнительно к механизму взаимодействия с эргосторолом в процессе окисления амфотерицина В генерируются токсичные свободные радикалы, дестабилизирующие мембраны грибковых клеток. Препарат обладает широким спектром противогрибковой активности. В зависимости от концентрации препарата в биологических жидкостях и чувствительности грибков оказывает фунгистатическое или фунгицидное действие. Препарат применяют внутривенно капельно по жизненным показаниям при тяжелых формах системных микозов – системном кандидамикозе, кокцидиоидомикозе, криптококкозе, бластомикозе, гистоплазмозе, аспергиллезе. Лейшмании и амебы чувствительны к препарату, поэтому амфотерицин В может быть использован как средство второго ряда при висцеральном лейшманиозе и при амебном менингоэнцефалите, вызванном Naegleria fowleri. Наружно в виде мази 1–2 раза в сутки препарат применяют при поверхностном кандидамикозе кожи и слизистых оболочек. Амфотерицин В не всасывается из ЖКТ, поэтому его применяют внутрь при кандидозе кишечника.

Дифференциальное сродство связывания амфотерицина B с эргостеролом по сравнению с холестерином, мембранным стеролом человека, объясняет его селективность; однако амфотерицин B все-таки влияет на клетки млекопитающих, а нефротоксичность является распространенным побочным эффектом клинического применения, который можно несколько смягчить, используя амфотерицин В в липосомальной лекарственной форме. К другим побочным эффектам относят полинейропатию, тремор, судороги, тромбоцитопению. Амфотерицин В используют для лечения наиболее серьезных грибковых инфекций во многом благодаря его широкому спектру действия.

Нистатин и леворин применяют местно, они наиболее активно действуют на дрожжеподобные грибы рода Candida

. Препараты применяют внутрь, так как они не всасываются из ЖКТ.

Натамицин – это полиеновый антибиотик, продуцируемый Streptomyces natalensis. Обладает широким спектром активности и фунгицидным характером действия. При местном применении эффективен преимущественно в отношении грибов рода Candida, дерматомицетов (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), трихомонад. При приеме внутрь практически не всасывается из ЖКТ. Его применяют для лечения кандидомикозов кожи, слизистых оболочек полости рта и глотки, влагалища, кишечника, трихомонадного вульвовагинита, в качестве дополнительного средства при лечении дерматомикозов гризеофульвином.